Синонимические или “молчащие” мутации изменяют нуклеотидные последовательности генов, но не аминокислотные последовательности кодируемых ими белков. Анализ данных по аномалиям структуры генома при раке, накопленных в последнее время, показывает возможную функциональную значимость молчащих мутаций. Они способны изменять экспрессию онкогенов и генов-супрессоров и влиять на процессы онкогенеза. Геномы раковых клеток несут не только мутации, связанные с прогрессией опухоли, но и накапливают так называемые мутации-”пассажиры”. Считается, что ”пассажиры” не могут прямо влиять на фенотип опухоли. Обширные данные по секвенированию раковых геномов, полученные в последнее время, позволяют подойти к решению проблемы как отличить мутации-драйверы, участвющие в онкогенезе, от нейтральных “пассажиров”.
Синонимические или “молчащие” мутации (СМ) изменяют нуклеотидные последовательности генов, но не последовательности аминокислот в кодируемых ими белках. Однако, есть данные, что СМ могут влиять на скорость и точность трансляции мРНК, на ее сплайсинг и укладку, на некоторые другие процессы реализации генетической информации. Имеются также данные и предположения, что СМ могут быть связаны с патогенезом некоторых заболеваний.
Работа опубликована в разделе “Теории”. Авторы предположили, что СМ могут принимать участие в онкогенезе. Они проанализировали данные по структуре экзомов >3000 генов, связанных с раком, и >300 полных геномов раковых клеток различных типов. Гены, связанные с раком, могут мутировать по различным механизмам. Для онкогенов свойственны активирующие их миссенс-мутации – точечные замены аминокислот, амплификация и транслокация генов. В отличие от них гены-супрессоры обычно инактивируются вследствие локальных или протяженных делеций, мутаций, досрочно терминирующих трансляцию (образование стоп-кодонов, сдвиг рамки трансляции), или мутаций в интронах, блокирующих сплайсинг пре-мРНК. Авторы проанализировали 292.405 миссенс-мутаций и 123.193 СМ, найденные в экзомах 3.581 опухоли 11 различных типов рака. Онкогены оказались обогащены СМ. В генах-супрессорах их доля была существенно меньше. Частота мутаций в одних и тех же онкогенах различна в зависимости от ткани и типа рака. Так, онкогенные миссенс-мутации при меланоме часто происходят в гене BRAF, а при колоректальном раке – в KRAS. Оказалось, что частота СМ в онкогенах имеет ту же тенденцию. В случае генов-супрессоров такой тенденции не наблюдалось. СМ могут быть локализованы в определенных участках генов. Так, в онкогенах, усиление активности которых связано с их амплификацией, СМ часто локализованы в 3'-нетранслируемой области.
Механизмы воздействия СМ на функцию гена могут быть различными. Не найдено указаний на то, что СМ могут влиять на оптимальное использование кодонов при трансляции, на вторичную структуру мРНК, на взаимодействие мРНК с микроРНК. Но СМ могут нарушать последовательности нуклеотидов в экзонах, которые влияют на эффективность сплайсинга. Такие СМ часто наблюдаются в гене онкосупрессора ТР53, в котором они нарушают правильный сплайсинг и таким образом инактивируют ген. Кроме того, СМ способны нарушать фолдинг белков, что также может быть связано с онкогенезом.
Подходы, примененные авторами, могут быть полезны для идентификации новых классов онкогенных мутаций и более полного понимания того, как изменения в геноме при раке влияют на прогрессию опухолей у индивидуальных пациентов.
авторский текст
Источник: Supek F, Miñana B, Valcárcel J, Gabaldón T, Lehner B. // Cell. 2014; V. 156: P. 1324-1335.
Подпись к рисунку: Оценка доли потенциальных драйверов рака среди синонимических мутаций.
