Полная версия страницы  English  

Давайте быстро и задешево определим структуру белка

Pages: 1, 2
Artem Mouraviev, 26.02.2004 21:30
Вот я тут набросал черновик идеи.

http://forum.folding-community.org/viewtop...opic.php?t=7171

Думаю, переводить на русский не стоит - публика тут вроде англоговорящая. Хотелось бы услышать квалифицированную критику.
himik, 26.02.2004 21:37
а вопрос, конечно интересный, существует ли белок в нативной форме в яме?
Artem Mouraviev, 26.02.2004 21:41
Для тех, у кого мало времени на философию и не интересует вопрос о отм, как при таком количестве возможных конформаций, белок сворачивается так бысто, то читайте в конце мое описание самого метода определения структуры.
dbaev, 26.02.2004 22:58
А зачем огород городить с магнитиками? Не проще ли все на компе сделать?
Да и диполь-дипольной взаимодействие (в случае "магнитомеханической" модели)- не есть лучшее приближение- грубовато уж очень.

В общем- учите физику.
vlk, 26.02.2004 23:00
а как на счет учета влияния гидрофобных взаимодеыствий в протсессе сворачивания? А как на счет вклада ентропиыных компонентов? И потом, одна из проблем предсказания структур белков состоит в том, что пресловутое "седло" по своей минимальмой енергии порой минимально отличается от прочих локальных минимумов.

[Текст переведён с транслита]
Artem Mouraviev, 27.02.2004 04:03
Про гидрофобные-фильные - я там б этом сказал, это опять же результат той же электростатики. Молекулы воды тоже же будут смоделированы, и они между собой будут формировать "водородные" связи, ну и так далее. Про энтропийные компоненты - о чем идет речь ?

Насчет локальных минимумов - у такой гибкой штуки, как полипептидная цепочка, их просто очень мало, и она из них быстро съезжает, я там попытался это объяснить. Потом, я знаком с работами, где оценивалось, что требуется точность порядка 95% процентов для правильного предсказания структуры белков.

Касательно грубости - да, это вполне может оказаться проблемой, но ведь с другой стороны, это вопрос технологического процесса, который можно улучшать очень сильно.

"Огород с магнитиками" очень прост - найдите мне комп, на котором можно посчитать структуру для белка из 1000 аминокислот в модели со всеми атомами.

Речь не идет о дипольном взаимодействии - посмотрите на рисунки молекулы воды, которые я там воткнул - там приближение гораздо более точное. И более того - это приближение куда поточнее, чем существующие вычислительные модели (посмотрите, как они занимаются lattice моделями, как они обрубают силы и так далее) - иначе у ребят компы загибаются.
Nastja, 27.02.2004 10:25
Идея, конечно, забавная, но увы - особых преимуществ перед "все на компе сделать" пока не вижу.
Фолдинг можно условно разбить на две задачи: подбор адекватного поля и минимизация энергии. Энтропия и гидрофобика не были бы серьезными проблемами с хорошей электростатикой. Но будет ли поле из магнитиков хорошо эмулировать электростатическое? Вы и сами видите ограничения такого подхода, но не считаете их критичными, а напрасно. Да и про Ван-дер-Ваальсовые силы нехорошо забывать.
С кинетической энергией так вообще безобразие - какие-то вибрации и турбулентности предлагаются. На компьютере все пока гораздо лучше.
И пусть даже удалось сделать замечательные модели, они так просто не свернутся. Вы знаете, что процесс фолдинга проходит "быстро", это правильно. Но посмотрите, с какой бешеной скоростью при этом двигается белок. Может, Ваша модель будет год сворачиваться? Учтите, что быстрее скорости звука в среде эта среда двигаться не сможет - развалится.
Artem Mouraviev, 27.02.2004 12:10
Nastja, смотрите сюда. Насчет "на компе" - как я уже сказал - 1) вычислительной мощности не хватает - в любой статье прочтете 2) посмотрите на те картинки воды, что я привел и после этого посмотрите на точность этих же молекул воды, которые используются в самый точных и медленных вычислительных моделях с явным растворителем - там максимум модель под названием T5, то есть приближение из 5 точек с зарядами на маолекулу воды. Ну или посмотите, какое убожество в смысле точности представляют существующие вычислительные модели. Например, есть lattice models, но это low end. Уровня учета распределения заряда по поверхности молекулы - нет ни в одной модели.

Приведеная модель имеет преимущества над вычислительными и по скорости вычисления и по точности.

Поле из магнитов теоретически должно очень хорошо эмулировать электростатическое - если вы запишите уравнения магнитного и электического диполя и "многополя" - они одинаковые. Получающееся силовые поля - абсолютно идентичны. Магнитное не может эмулировать отдельные электричесике заряды, то есть протеин-ионные комплексы не получатся, я там упомянул об этом.

Ван-дер Ваальсовы - они учтены - вот об этом-то я кажется там забыл написать. Атомы будут покрыты смазкой (это я там написал). Она будет иметь какую-то степень вязкости, то есть при соприкосновении будет маленькое притяжение, а сам радиус атомов будет равен вдв-радиусу, если посмотреть на график вдв силы, то как раз то и получается - притяжение на маленьком расстоянии и высокий барьер отталкивания, как только оболочки начинают перекрываться, чем не модель ?

Насчет кин. энергии - чем вам не нравится моделирование хаотичного теплового колебания хаотичными же турбулентностями ?

Насчет "не свернутся" - возьмите два магнита и поднесите их в область действия друг друга. Ну как, "сворачиваются" ? Да еще трение уберите. Динамику протеина модель не моделирует. Надо только сделать, чтобы соотношение формы силового поля по "форме функции" было равно молекулярному, умноженному на какой-то множитель. Тогда минимальная конфигурация будет такая-же, как у реальной молекулы, а чтобы смоделировать динамику, нужны более жесткие соотношения на инерциальные моменты, массы, размеры и вязкость среды, что, как я прикинул в свое время, нереально, да и не нужно - у протеина все равно нет однозначного пути сворачивания, зато у него есть однозначная конечная форма(отбросим всякие прионы и прочие исклчения), которая нас и интересует.

Ну как, с чем не согласны ?

[ 27.02.2004, 19:08: Сообщение отредактировано: Artem Mouraviev ]
Nastja, 27.02.2004 13:01
Про поля - пусть это вопросы не принципиальные, а технические. А вот с кинетической энергией все равно все плохо. Сами понимаете, кинетическая энергия должна соответствовать потенциальной, иначе система не сможет выбраться из локальных минимумов. Вот и прикиньте, какая же должна быть кинетическая энергия у Вашей системы, и как Вы ее будете создавать. Два магнита, да и n магнитов, замечательно свернутся в ближайший локальный минимум, и как Вы их оттуда будете "выгонять"? Почему Вы считаете, что Ваша модель окажется "умнее" белка, и свернется по более оптимальному пути?

Я уж пока не буду говорить о сомнительности моделирования вдв "смазкой" и о том что у каждого белка обычно есть хотя бы 2 заряда - на N и C конце... Это все придирки, так сказать, а мне интересны именно принципиальные вопросы.
ghost in machine, 27.02.2004 15:37
Hi Артем!
Фантазия у Вас еще та, но… модель далека от совершенства.
1)Параметризация тех же силовых полей для современных расчетных моделей далеки от объективности – завышены заряды, модифицированные 1-4 и 1-3 взаимодействия и т.д. А как вы хотите параметризировать Вашу модель да еще в таком техническом выполнении? И как бороться с перекосами в параметризации, инструкции if ваша модель не предполагает?
2)Время. Протеин сворачиваться медленно!!!! Какие скорости должны развивать узлы вашей системы, что бы эмулировать кТ, их не поплющит? В большинстве протеину надо мембрана и порядок синтеза на рибосомах. Как Вы это представляете в своей модели?
3)Обьем. Как у Вас эмулируется бесконечность разведения (periodic boundary)? Совпадут ли плотность массы и «заряда»?
4)Квантовые эффекты водородных связей – угол, длинна, энергия. Как будут представлены доноры и акцепторы?

Ну я скорее всего не все понял, так что заведомо прошу прощения за глупые вопросы.
ghost in machine, 27.02.2004 15:43
To Наська: Качество оценки гидрофобики электростатикой - твое субъективное мнение. Я не буду лишний раз волну подымать, но с Наськой согласны далеко не все.
Artem Mouraviev, 27.02.2004 16:33
Nastja, я там написал черновые математические выкладки, у меня сложилось такая гипотеза, что особо глубоких локальных минимумов просто нет, есть более или менее плоские седловые точки, из которых система выкатится по любому. Если седло сильно "плоское" в том направлении, где скат, то система там притормозит, но не остановится. Проверить это в принципе можно - как-то развернуть протеины, в свое время Афинсен, кажется, воду чем-то заменял, а потом сильно и быстро охладить и вернуть стандартные условия. Если примет свою форму, хоть и медленнее, значит минимумов или нет, или они меньше данного уровня энергии.

Выгонять - "утрамбовывать" вибрацией и уменьшением сил трения. Ведь температура - это не что иное как усредненный уровень молекулярых и атомных вибраций. Регулировать общий уровень подаваемого в систему механического шума - это не проблема.

А чем Вам моделирование вдв смазкой не нравится (как бы не эстетично оно не звучало)? Вдв слабее электростатики на порядок. Вдв играет роль только когда слипается большое количество атомов. Попросту, вдв не что иное - как слабенькое взамное прилипание с одной стороны и жесткая стенка с другой, могу формулу отыскать, но, думаю, форму графика Вы хорошо помните.

Моя модель не умнее белка. Я думаю, что либо локальных минимумов нет вообще как таковых, только седловые точки, либо минимумы неглубокие, потому и думаю, что моя модель свернется. Я не знаю, что такое "оптимальный путь". Если критерий - скорость, то я недавно читал, что разработали эмпирические методы, позволяющие подредактировать цепочку и ускорить сворачивание. Ну принцип понятен - полярных остатков побольше, погибче и поближе поместить - оно все будет сильнее притягиваться. Белок сам сворачивается не по единственному пути, поэтому неизвестно, какой оптимальный, а от модели требуется одно - таки свернуться, по какому угодно пути. И я там показал, что чем больше степеней свободы у системы, тем в общем случае "ровнее" края потенциальной воронки, то есть, есть надежда, что как бы он не крутился по дороге, в свой глобальный минимум он дойдет.

Он и не может идти по такому же пути, как реальный белок. Очень просто - возьмите одну механическую систему и другую, но с массами, скажем, пропорционально бОльшими и размерами - тоже с каким-то коэффициентом. И у вас есть силы, такой же формой функции, но опять же масштабированные. И попробуйте подогнать параметры (коэффициенты масштабов) таким образом, чтобы результирующая траектория была равна смашабированной оригинальной. Ну и время тоже с каким-то масштабом. И ничего у Вас не получится - все зависимости нелинейные.

Поэтому мы берем потенциальную энергию и подгоняем параметры только под эту функцию. И из ее вида ясно, что подгонять надо само поле - форма должна совпадать, плюс расстояния, ну и свойства связей - там чистая механика. И если Вы потом запишите эту потенциальную энергию, то у Вас все коэффициенты масштаба аккурано из всех слагаемых вынесутся за скобку, а в скобке останется энергия оригинальной молекулы, с ее родным глобальным минимумом.

На одном конце будет магнит одним концом наружу, другим полюсом - внутрь модели, аналогично на другом конце. При стыковке остатков оно все аналогично перенесется по цепочке. При этом, как известно, есть гомологичные белки, со сходными последовательностями и работают. Какие-то лучше, какие-то хуже, но это показывает, что протеин может нормально переживать определенные мутации, так что есть надежда, что механическую модель можно будет и немного подгонять.

А придирки очень welcome. Я за ними сюда и пришел.
Anonymous, 27.02.2004 17:14
А не надо придирок. Соверешенно не важна природа сил, которыми вы описываете внутримолекулярные взаимодействя, важен мат.закон, которым оно описывается и насколько это описание соответствует действительности. А теперь задайтесь вопросом, насколько адекватно и однозначно предложенная вами модель отражает реальность. Как это проверить? Потому, что вы написали вы этим не занимались, и предлагаете этим заняться нам. Ищите дураков.
Давайте вы уж доделаете работу, а потом представите ее на суд общественности.
yack, 27.02.2004 17:16
2)Время. Протеин сворачиваться медленно!!!!

Не совсем вяжется с множеством успешных случаев рефолдинга белка методом мгновенного разведения из денатурирующих условиях.
Artem Mouraviev, 27.02.2004 17:19
Gost,
1) Все современные force fields попросту подгоняются под экспериментальные результаты. Те же квантовые модели - тоже сначала численно считаются, потом топорно сверяются с реальными системами. Что мешает делать это на механической модели ? Условых переходов нету - это да.

2) Касательно температуры - скорости движения молекул несложно посчитать, но, думаю, речь идет скорее о локальных вибрациях. Это прекрасно симулируется. И я говорил - нам не важна траектория и не важны скорости, с какой модель достигнет глобального минимума, потому что, по гипотезе, достигнуть должна в любом случае. Зачем протеину мембрана ? Другое дело, что мембранные белки - очень важный класс, и их структур определено не очень много. Ну так что мешает этим же способом смоделировать липиды? Они так же соберутся в ту же самую мембрану, а потом сворачивать уже протеин на ней? Думаю, мембранные белки отличаются наличием хвостов для закрепления в мембране, ну или какими-нибудь спиралями или листами для протыкания мембраны (те, что представляют из себя каналы или насосы ). Но я в первую очередь думал о глобулярных белках. А вот зачем нам рибосома? Она как-то протеин синтезирует. Известно, что сшивание остатков происходит последовательно. Потом, или во время, протеин сворачивается. Зачем нам рибосома ?

3) Бесконечность разведения эмулируется очень просто. Это в вычислительных моделях приходится придумывать всякие периодичесике границы, чтобы лишние молекулы воды не считать, а тут процесс элементарный. Берутся модели молекул воды. Побольше. И помещаются в жидкость. Они там формируют структуру, свойственную воде. Потом внутрь этого кластера "воды" помещается цепочка, и применяется вибрация ко всей системе. Для сглаживания граничных эффектов просто берется достаточно много моделей молекул воды.

4) Никакие квантовые эффекты не моделируются. Водородные связи моделируются как электростатика. Так же как и в вычислительных force fields. Если посмотреть на форму стянутого электронного облака от водорода, то эту форму можно воспроизвести в модели с бОльшей точностью, чем делается численно. Модель задумывалась для быстрого определения глобулярной структуры. А вот когда Вы ее определите, то берите активный центр, загоняйте в компьютер, и его отдельно уже квантовыми методами обсчитывайте.

Любые вопросы приветствуются и никто не занимается их оценкой.
Artem Mouraviev, 27.02.2004 17:23
Гость, а немного мозгами пошевелить ? smile.gif
Для меня важно понять хотя бы жизненность идеи.

Yack, белок сворачивается по-разному smile.gif
От микросекунд до секунд.
Anonymous, 27.02.2004 17:40
Что бы понять жизненость, надо хотя бы пяток другой численных экспериментов поставить. Вы хотите мне предложить этим занятся? Умозрительным, шевелением мозгов, в биологии жизненость не апробируется.
ghost in machine, 27.02.2004 17:58
1) Для вашей системы это на пару порядков более технически трудно выполнимый этап.
2) Далеко не решенный в общем случае вопрос, какой минимум белок находит - самый быстро достижимый из глубоких, самый глубокий или нечто комбинированное. Большие белки сворачиваться по ходу трансляции (около 10-100 АМК/с), такие белки часто не способны к ренатурации. Ну мембрану тоже можно сваять наверное... как и клетку… smile.gif
3) Катит только для белков способных к рефолдингу.
4) Свойства доноров/акцепторов и sp2 углерода далеки от сферических, может получиться сильно криво при таком подходе.

Время. Какой диапазон молекулярной жизни вы собираетесь отвести на одну встряску – фемтосекунду, половину, две сто... ? Сколько герц будет в вибрации, ожидаемые среднеквадратические скорости элементов в вашей системе? Ну что бы оценить скорость анализа в рамках вашей модели.

Вопрос больше философский, но все же. Если Вы вводите свою модель взаимодействий, то с какой точностью вы ожидаете воспроизвести эксперимент? Ну что-то вы получили, оно немного ровное, немного кривое из-за артефактов модели. Вы добавили новые артефакты и чуть улучшили модель и т.д. Я не вижу возможности таким методом превзойти компьютерные симуляции - там же взаимодействия настоящие (на уровне уравнений) и лишь потом добавляют артефакты. Вроде как на шаг ближе к истине.
Artem Mouraviev, 27.02.2004 17:59
Ну если Вы заинтересуетесь, то почему бы и нет?
AVS, 27.02.2004 18:13
Автор - Артем Моуравиев:

1) Все современные force fields попросту подгоняются под экспериментальные результаты.
Более того - все якобы экспериментально определенные структуры есть более или менее совершенная компютерная симуляция результатов эксперимента плюс воображение симулируещего.
Устами математика истина глаголит

wink.gif
Artem Mouraviev, 27.02.2004 18:56
Gost
1) Не думаю, что на порядки. Сначала разрабатывается компьютерная модель, потом специальным софтом ковертируется в CAD, а потом на трехмерном принтере печатаются части. Таким образом, доработка - это изменение компьютерной модели и все. Да, потруднее, чем пару чисел в файле параметров поменять, но возможно. Ну и куда подороже.

2) Воспроизвести процесс трансляции - то есть сворачивать цепочку последовательно - вопрос техники.
Нет, клетку нельзя smile.gif Модель воспроизводит только физичесикий процесс, а не химические.
Если белок не в глобальном минимуме, то модель скорее всего работать не будет.

3) То же, что и в 2)

4) Магнитный полюс и не может быть сферическим. Какая разница, какая форма электронных облаков у данного атома? Задача - взять эту форму и повторить при помощи комбинации магнитов. Достаточно известная задача из физики - по геометрии поля расчитать расположение зарядов. Не совсем, конечно, потому что поле электростатическое, а надо найти расположение магнитов. Но думаю сначала нало будет преобразовать потенциал из эл.ст. в магнитный, а потом уже решать.

5) Я не моделирую динамику. Я даже утверждаю, что это не возможно в рамках этой модели. Фемтосекунду моделируют на суперкомпах в самых подробных полноатомных моделях, когда хотят посмотреть процесс фолдинга. Моя модель не может в принципе воспроизвести процесс. Она создана, чтобы воспроизвести ту же самую конечную структуру. Теория говорит, что модель должна иметь глобальный минимум пот. энергии в той же конформации, что и молекула. Если белок сложный и не восстанавливается после денатурации, тогда, скорее всего, модель не сможет его моделировать. Задача вибраций - "утрясти" в глобальный минимум.

На конкретный вопрос о точности - ответа я не знаю. Думаю, это может быть проблемой. Хорошо, если бы можно было как-то оценить численно, но может быть это можно будет увидеть только на конкретной модели.

А на философский вопрос об уравнениях - каждые два года проводятся CASP - соревнования. Так вот, более-менее успешен там только homology-modelling метод. А это вообще смесь искусства с рассчетами. А "настоящие взаимодействия (на уровне уравнений)" - чтобы посчитать несколько наносекунд(-9) процесса фолдинга гоняют суперкомп месяцами по фемтосекунде(-15). И этот факт, думаю, достаточно характеризует те методы, что крутятся на персоналках. Так что, что думаю, что шанс есть.


AVS
Да, это так. А еще подавляющее большинство современных лекарственных препаратов создается при частичном использовании компьютерного моделирования. И некоторые из препаратов даже работают. Так что, дадим экспериментаторам дополнительные инструменты для развития их воображения.
ghost in machine, 27.02.2004 20:08
1,2,3,5) Ну вот уже два очень серьезные ограничения, а не рефолдяться большинство белков (обычно все большие и многодоменные).

4) Разница в том, что энергии тех же водородных связей меняться в зависимости от пары донор-акцептор (идея смазок не катит - для каждой пары надо менять смазки), от длинны (но не как у 1/r^2) и от угла донор-акцептор- ковалентно_cвязанный_сосед_акцептора.

5)Опять же философский вопрос. Есть минимум, в котором система почти никогда не бывает (ну в самом минимуме) и есть область достижимая при кТ, где молекула живет все время. Если динамика не правильна, то и векторы выхода структур из минимума, и область жизни при вашем "равновесии" будут существенно отличаться от природных. Достаточная ли скорость компенсация за такую ошибку (и опять же, насколько значительна эта самая ошибка)? Я не придираюсь к слабому месту, просто не могу даже приблизительно представить.

Но ведь и наши методы развиваться и я сильно сомневаюсь, что у вашего метода более удачные условия для эволюции, чем у нас (цена, удобство, точность).

У меня на четвертом пне 10нс за пару суток считается для 200АМК+10000вода.

Ну про разработку препаратов мы сами знаем smile.gif
Artem Mouraviev, 27.02.2004 21:15
1-3) Мы можем сворачивать последовательно, как с рибосомы. Насколько это все будет работать, я не знаю.

4) Насчет водородных связей - это можно представить как взаимодействие двух различных по силе магнитов. Конечно, если там протон в центре и непосредственно за ним стянутая с него электронная плотность, то и от угла будет сильно зависеть и убывать куда быстрее, чем 1/r^2, но это все можно смоделировать описанным методом. Водородные связи - не есть какой-то особенный тип поляризации, просто сильнее остальных.

5) Система - в некоторой малой окрестности. Поскольку характеристики атомов подогнаны к реальным данным, то в малой окрестности вектора движения будут близки к природным. Нельзя говорить, что в целом траектория будет равна траектории реальной молекулы, но в малой окрестности - да. Я не знаю, насколько вообще это все работает, как я могу сказать величину ошибки ?

6) Никаких "ваших" методов не существует. Есть два подхода, и они оба практически не работают. Доказательство тому - результаты CASP.

Первый - начать с какого-то начального состояния и считать динамику, при этом 1) для какой-то мало-мальски достоверности надо брать очень маленький временной шаг и все атомы, тут-то и загибается любой комп, 2) даже в реале доказано, что один и тот же протеин сворачивается разными путями 3) как исправлять накапливающуюся ошибку? 4) Я недавно читал, как на суперкомпе сворачивали несколько наносекунд большой протеин. Естественно, ни о каком получении конечной структуры речь и не шла. Размер среднего протеина ~1000 АК. Задача не для персоналок.

Второй - искать минимум потенциальной энергии. Его могут искать для стыковки лигандов или для самого фолдинга. При этом основная проблема - как-то прошерстить пространство конформаций. Полностью это, конечно, просто невозможно. Вот тут и начинается алхимия, которая тоже практически не работает.

Вот тут, я думаю, предложенный метод может быть эффективнее. Цена не есть вопрос. На определение структуры протеинов тратятся миллиарды (почитайте о гос программе США Protein Structure Initiative). Тем более, затраты требуются лишь на разработку. Эксплуатация теоретически бесплатная. Удобство? Почитайте, какую рутину из себя представляет рентгено-кристаллография. Точность? Ну если бы была хоть одна эффективная вычислительная альтернатива, то можно было бы сравнивать.
Nastja, 28.02.2004 07:22
И все-таки: оцените скорость метода, то есть за какое реальное время в Вашей модели пройдет 1 нс. И "температуру" модели тоже оцените. Считайте длину, массу и "заряд" независимыми переменными, из них все выводится.
ghost in machine, 28.02.2004 12:31
Проблема в том, что большие белки не рефолдяться!!!! это правило. Так что ваша система в общем случае не позволит получить многодоменную структуру. Остаются малые белки с 1, 2 ну, может, 3 доменами. Эти то белки рефолдяться, но сворачиваться быстро. Уже сейчас можно снимать на суперкомпьютерах до 1мкс динамики за месяц для небольших протеинов. Но, оказывается мотивов структур протеиновых доменов не так уж и много... они почти все есть в X-ray базе данных, и сейчас основная проблема состоит в анализе именно больших белков, где ваш метод бессилен. Если бы сейчас было начало тридцатых, то у вашей идеи были бы шансы на финансирование и проверку, а сейчас никаких.
К критике идеи. Можно в целом с вами согласиться, что-то таким методом получить определенно можно, а раз нету никаких идей о точности и скорости, то дальнейшее обсуждение пока бессмысленно. В модели много артефактов и много схем анализа умерли именно по этой причине, без анализа точности и скорости перспективность нельзя предсказать. Сейчас можно лишь сказать, что Ваша фантазия заслуживает высокой оценки.
Nastja, 28.02.2004 12:43
ghost_in_machine: ну на самом деле если мы добавим в систему кучу всяческих шаперонов в широком смысле этого слова, (все равно мы и так добавляем туда немеряно воды, чтоб обойтись без периодических граничных условий), то может и свернутся. Правда нам пока неизвестно как и что туда добавлять, но это по сравнению с остальным мелочи.
Кстати, сама по себе идея такого "аналогового компьютера" не совсем бредовая, можно даже в принципе поискать какие-то применения, вроде не слишком точного жесткого докинга. Но все равно, должны быть какие-то преимущества по скорости по сравнению с компьютером, так что ждем оценок.
ghost in machine, 28.02.2004 12:53
To Наська: Ага, типа милионные базы скринить такой штукой будем lol.gif Шефу токо не рассказывай, а то поувольняют нас всех. frown.gif smile.gif
Nastja, 28.02.2004 14:26
Заколебаетесь лиганды делать и менять, так что не боись, на компе пока быстрее и проще smile.gif
Artem Mouraviev, 01.03.2004 19:34
Спасибо и за оценки моей фантазии и за критику модели, в том числе негативную. Да, спасибо Насте за очень точный термин "аналоговый компьютер", который звучит попривлекательнее "смазки", хотя ничего реально не меняет smile.gif Аналоговые вычисления прекрасно работали, пока цифровая электроника не развилась достаточно хорошо. Кто знает, может Спираль делает Поворот ?

С оценками тяжело. По административным причинам - сей плод фантазии был рожден в процессе написания Серьезной Работы по вычислительной математике. Сам я к химии не имею никакого отношения. И на развитие модели нет времени. Но давайте дадим грубую оценку Страждущим.

С какой силой взаимодействуют магниты ? Ну, скажем, на расстоянии порядка несколько сантиметров, магнит весом в 100 грамм взаимодействует с силой в 1 Ньютон. Какое ускорение это все сообщит? a = F/m = 1/0.1 = 10 m/c^2. Ну, пусть, среда вязкая - то есть в диффуре есть сопотивление, пропорциональное скорости. Все это легко решить, но даже сейчас, как видим, схлопываться все будет с ускорением порядка метров в секунду в квадрате, а расстояния - порядка сантиметров.

Я там на форуме получил пессимистичный ответ от самого главного Протеинщика, мистера Панде smile.gif . Были и другие аргументы, которые пока меня не убедили.

Аргументы были приведены следующие.
1) Модель недостаточно точна
2) Модель слишком сложна
3) Модель не свернется
4) Модель бесполезна, потому что она не точнее вычислительных
5) На суперкомпьютерах считают уже аж целые микросекунды

И пока что ни один из них меня не убедил. Потому что я не вижу научных обоснований.

1) Модель недостаточно точна - там я привел рисунки молекул воды. Знающие люди могу сравнить их точность и ту, что используется в вычислительных моделях. Модель точнее в разы. Но вот касательно моделей аминокислот - это нужно моделировать хотя бы численно - на это у меня просто нет времени, да и задачу в одиночку не поднять. Так что насчет остатков - не знаю.

2) Модель слишком сложна - да, сложна, но все то, что сейчас находится в учебниках, когда-то было вершиной научного знания.

3) Модель не свернется - А куда ей деваться ? Найдите ошибку в теории.

4) Модель бесполезна, потому что она не точнее вычислительных.
Да, изначально я взял существующие вычислительные модели протеинов и попытался придумать другую архитектуру компьютера. Ставилась задача ускорения вычислений. Придумалось что-то гибридное. И похоже, оно может быть и быстрее и точнее.


5) На суперкомпьютерах считают аж целые микросекунды - ну, Ghost, это никак не утешает, согласитесь ? Потом, я не вижу никаких ограничений для моделирования мультидоменных белков. Последовательно сворачивать - так последовательно, как на рибосоме. Так же как и касательно мембранных белков. Липидную мембрану моделировать - так моделировать. А вот химические реакции - это уже никак.
ghost in machine, 01.03.2004 20:08
1) Точность описания отдельных компонент не гарантирует точности описания целого.
2) Модель слишком сложна для успешной конкуренции с другими методами.
3) Конечно, весь вопрос в том, как она это сделает и когда.
4) Разве путь разработки модели иллюстрирует точность самой модели?
5) Ну мкс это было просто к сведенью, а мультидоменные белки обычно не рефолдяться. Ну рибосому повторить нельзя, т.к. модель не описывает химию и это будет слишком долго. По стадийное сворачивание тоже не сильно: потрясли, расковыряли, опять потрясли... Ну да, добавьте еще энтропии, и трясти можно целую вечность, плюс текучесть мембран, плюс шапероны, плюс поры... полный анриал на современном уровне познаний о фолдинге белка.


Ваш оптимизм поражает, но Вы проигнорировалиглавное замечание - принципиальную невозможность модели решать наиболее актульные проблемы для предсказания 3D структур протеинов.
ghost in machine, 01.03.2004 20:14
Если уж речь зашла об аналоговых компьютерах, то в обозримом будущем можно ожидать появления квантовых компьютеров. Я тут не специалист, но перспективы такого подхода к вычислениям колосальны.
ghost in machine, 01.03.2004 20:25
С оценкой скорости тоже не согласен, кроме белка будет еще и вода. Сравните линейные скорости фрагментов молекул со скоростью сворачивания целого белка и расстоянием, которое надо проделать в траектории с Вашими вычислениям. Вы же не в вакууме работаете, есть энтропия!!!
Artem Mouraviev, 01.03.2004 20:32
1) Точное моделирование частей и их взаимодействий - гарантирует моделирование целого.

2) Успешных "других методов" - нет. Поэтому модель заслуживает рассмотрения.

3) Я дал грубые оценки. По крайней мере, никак не медленнее вычислений.

4) Точность существующих моделей не выдерживает никакой критики, и тем не менее, они дают определенные результаты. Я смотрел поля из Tinker и Gromacs.

5) Нет, "потрясли, нарастили цепочку, опять потрясли". Если с маленькими однодоменными что-то там вычислительно получается, то с мультидоменными - вообще ничего и близко нет из методов. Поэтому "потрясти" - неважно, как оно звучит, надо будет - я вам такую статью с такими терминами напишу, что будут и слова красивые и обещания радужные, и стиль научный.

А почему не будет работать, я так и не понял пока. И это не оптимизм, а желание полностью разобраться в вопросе.

Мембрана построена на тех же принципах, что и белки. Белки-поры - ничем не отличаются от других белков. Шапероны нужны не для всех белков. Современный уровень уже кое-что позволяет.
Artem Mouraviev, 01.03.2004 20:42
С замечанием касательно наличия воды и энтропии согласен. Хорошо, увеличьте время на порядок - скажем, будет 10 секунд. Квантовые компы - это хорошо, я имею в этой области хорошее представление, это не вопрос нескольких лет.
ghost in machine, 01.03.2004 20:46
1) Тут надо говорить о соотношении цена-качество. Вы говорите о точности сравнительно компьютерного анализа и о цене за "точную" структуру.
2) На топике по 4D мы недавно рассматривали этот вопрос, обсуждения правда не получилось, но методы уже есть.
3) Ваши оценки мне кажутся сильно не точными. Я не хочу вас обидеть, но при реальной реализации всплывает в десятки раз больше проблем, чем при теоретическом анализе.
4) Да точность, мягко говоря, хромает, но и ваша идея со смазками значительно хуже, тут хоть есть индивидуальная параметризация атомов. Да и polarizable FF скоро будут.
5) Потому что белки, которые не рефолдяться Ваша модель не сворачивает корректно.
6) Вы уверены что сможете с разумными затратами воспроизвести мембраны. Те, что есть в топологиях, это модели для поддержания структуры мембранных белков, а не для их фолдинга frown.gif
Artem Mouraviev, 01.03.2004 21:08
1) "Почти все фолды в PDB" - никто пока не доказал, почти все или не почти. Анализ новых структур - да, дает, что большая часть повторяется. Но открываются и новые формы. Сравнительный анализ не дает точных структур. Для разработки лекарств нужны точные структуры. Цена разработки модели - мизер. Она не идет в сравнение даже с затратами на рентгено-кристаллографическое определение структуры одного белка.

2) Методы - резонанс да рентген. NMR - только малые молекула. X-ray - трудность с кристаллизацией. Какие методы еще есть ?

3) На обоснованные утверждения я не обижаюсь. Да, теория от практики очень отличается по уровню сложности, с другой стороны, что возможно теоретически - возможно и практически.

4) Вот почему модель хуже, я до сих пор так и не понял. Вы в курсе, как, например, считается вода ? Думаю, да. Посмотрите на картинки из моего поста. Точность выше на порядок ? Да. Я сказал, что не моделировал остатки, но отличий там нет - та же поляризация между разными атомами, и принцип предлагается тот же. Почему модель хуже ? Что что-то "скоро будет" - это наука - пусть сначала будет. А раз пока нет, значит - пока не работает.

5) Не уверен, что модель не будет работать. Почему модель синтеза на рибосоме (... - порясли - свернули - нарастили - потрясли - ... ) не работает ?

6) Нет, не уверен, если бы я был уверен, я бы тут не писал. Но думаю, что может работать, пока принципиальных ограничений не вижу. Хотя изначально модель задумывалась для однодоменных глобулярных белков, не требующих шаперонов, и которые рефолдятся. И эта проблема тоже не решена.
ghost in machine, 01.03.2004 21:33
1) Ну, как работает разработка лекарств я сам знаю wink.gif , и как это работает и чего для этого надо тоже знаю smile.gif
2) Я имею в виду не прямые методы, а именно теоретические. Надо сравнивать методы водной "весовой категории", Ваш метод тоже не прямой.
3) Слишком смелое высказывание, спросите любого химика или биолога.
4) Как Вы себе представляете моделирование динамических взаимодействий? Скажем, углерод взаимодействует по-разному с протоном и кислородом. Менять смазки? А если вместо них азот подлетит в процессе фолдинга? То же самое и для поляризации.
5) Встают вопросы сколько трясти, сколько нарастили и т.п. Параметризация таких вещей штука индивидуальная для каждого белка и получать априорные данные в данном случае вряд ли возможно (с удовлетворительной точностью).
6) А тот факт, что пока в более простых для параметризации моделях не удалось воспроизвести многие физхимические свойства, не пугает? Заметьте тут вопрос не в скорости достижения финальной структуры, а в динамике перестроек, которые ведут белок в определенный минимум.
ghost in machine, 01.03.2004 21:53
Слушайте, Артем, если хотите поработать с созданием лекарств, то есть непосредственная задача, в которой Ваша математическая помощь была бы необычайно полезной. Я биолог и с подходами к решению многих задач не знаком. В тоже время я пытаюсь создать программу как раз для поиска новых лекарств. В ней есть некоторые чисто математические вопросы, касательно определения степеней свободы протеинов в 3D и расчета соответствия на молекулярном уровне. Мне кажется, что в процессе работы ваше представление о протеинах существенно эволюционирует, а мат. аппарат моей программы обретет реальные черты. Вообщем я предлагаю маленькое сотрудничество в целиком прикладной области драг дизайна (создание докинг программы).
Nastja, 02.03.2004 07:25
Artem Mouraviev: по поводу оценки времени Вы меня не совсем поняли. К Вашей аналоговой модели надо подходить точно так же, как и к обычным компьютерным моделям. Вы хотите сказать, что взяв хорошие магниты, мы сможем свернуть систему по более короткому пути чем в природе? Если б это было так, то для сворачивания белка в компьютере было бы достаточно увеличить заряды в несколько раз. В общем, Вам надо оценить, как соотносится время в модели и наше время, wallclock time. Единица времени модели
вычисляется через единицу массы, длины и энергии(или заряда).
Уже исходя из этого можно оценивать те скорости, которые будет необходимо придать "атомам" для поддержания температуры и делать какие-то выводы.
Изобразить не молекулярную динамику, а вариации на тему Монте-Карло в Вашей модели даже не знаю как, слишком много всякой эмпирики будет, которую непонятно каким образом вводить.

Модель последовательного наращивания белка по современным представлниям работать не будет, так как белки как правило сворачиваются не в процессе синтеза, а целиком, благодаря шаперонам. Теория последовательного сворачивания существовала, но уже вышла из моды.
Кстати, Вы читали "физику белка"?
http://phys.protres.ru/lectures/protein_ph...sics/index.html
Artem Mouraviev, 02.03.2004 13:22
Gost,

4) Я представляю, что взаимодействие есть комбинация свойств каждого атома. Поэтому моделирование будет осуществляться автоматически, как только мы смоделируем каждый тип достаточно точно.

5) Это вопрос подбора параметров.

6) Тот факт,что модели просты => не удалось, наоборот вселяет оптимизм. Моя модель ведь теоретически превосходит по точности самые hi-end полноатомные сверхточные модели. В начальном тексте я попытался доказать, что для получения конечной структуры не нужно моделировать путь. Да и сам белок сворачивается разыми путями. Динамику модель не моделирует по-любому.

Поработать вместе - с удовольствием. Пишите на мыло - поговорим, мне как раз интересно было бы пообщаться с молекулярным биологом.


Настя, ну сколько можно спрашивать про время? Я же говорю - динамику не моделирует. Про характеристики пути сворачивания сказать ничего нельзя, можно лишь сказать, что модкль 1) свернется за разумное время 2) конфигурация должна быть равна молекулярной 3) не должна, согласно лемме 1, остановиться в локальном минимуме.

И ту книжку и еще много других я читал.

Температура будет моделироваться интенсивностью "тряски" - вибрации, турбулентности. В этом смыслке у нас полный контроль. Это не совсем монте-карло, хотя к монте-карло - ближе, чем к динамике. Хотя оценки энергии системы в случайной конфигурации тут тоже нет. Тут берется система с той же (с точностью до масштаба) функцией потенциальной энергии, убирается возможность остановки в локальных минимумах и предоставляется ей возможность двигаться.

Насчет моды и шаперонов - например, Folding@home моделирует без шаперонов. Не все белки требуют шаперонов. Мода - это еще та песня. Если в науке есть мода, значит в той области пока нет ответов.
Nastja, 02.03.2004 13:45
Artem Mouraviev: Про время можно спрашивать до получения ответа, более конкретного чем "свернется за разумное время" Вы-то знаете, что не собираетесь моделировать динамику, но Ваша модель, к сожалению, этого не знает, и будет двигаться, решая систему уравнений Ньютона. То есть получится у Вас не Монте-Карло, а молекулярная динамика с вибрациями и турбулентностями. Если Вы считаете, что это принципиально новый и продвинутый вид МД - пишите свою программу, сравните с аналогами.

4) Это хорошее приближение, но, строго говоря, не совсем правильное.

Я лично тоже моделирую без шаперонов, но не методом последовательного наращивания - просто потому, что пока нет доказательств того что этот метод работает.
Artem Mouraviev, 02.03.2004 14:28
Настя, я же привел грубую оценку. Что там непонятно ?
ghost in machine, 02.03.2004 14:30
To Наська, Артем: Слушайте, народ, давайте займемся более реальным проектом (в трудной реализации текущего все уже убедились). Я думаю программку нам вместе написать куда реальнее, да и взгляды поменяться могут. Шас наш сайт переезжает и я ссылочку на уже работающие вещи дать прям сейчас не могу, но через пару дней точно дам. Артем, я тебе общую схему проги пошлю и описание того чего я пока не знаю, как технически реализовать. Наська, жду твоего письма с критикой первой части алгоритма, не сильно ли прожорливо будет? Я эти функции я уже сваял (update_local_maps), но пока не будет интерфейса загрузки-выгрузки отладить не получиться. Начну, наверное, с них.
ghost in machine, 02.03.2004 14:31
To Наська, Артем: Слушайте, народ, давайте займемся более реальным проектом (в трудной реализации текущего все уже убедились). Я думаю программку нам вместе написать куда реальнее, да и взгляды поменяться могут. Шас наш сайт переезжает и я ссылочку на уже работающие вещи дать прям сейчас не могу, но через пару дней точно дам. Артем, я тебе общую схему проги пошлю и описание того чего я пока не знаю, как технически реализовать. Наська, жду твоего письма с критикой первой части алгоритма, не сильно ли прожорливо будет? Я эти функции я уже сваял (update_local_maps), но пока не будет интерфейса загрузки-выгрузки отладить не получиться. Начну, наверное, с них.
Artem Mouraviev, 02.03.2004 14:54
Настя и Gost, а вы из какого города ? Давайте в привате спишемся ?
ghost in machine, 02.03.2004 15:11
А мы из разных городов: я из Киева, а Наська с Новосибирска. В привате спишемся обязательно, только у Наськи надо разрешение на передачу адреса взять. Она девушка хорошая, договориться, я думаю, будет не трудно.
Nastja, 02.03.2004 15:16
ghost_in_machine: ладно, больше не буду флеймить тут, делом займусь... Адрес передавать разрешаю.
Artem Mouraviev, 02.03.2004 16:11
Я пока ничего не получил
ghost in machine, 02.03.2004 16:59
Странно, мне письмо не вернулось... confused.gif
guest: AlexA, 29.03.2006 11:33
У меня вопрос как к специалистам. Что Вы думаете о проектах распределенных вычислений для целей моделирования белковых структур, например Predictor@Home?
А то мы (неспециалисты) участвуя в них (по различным соображениям) надеемся на определенную помощь науке, а есть ли она?

_____________
www.boinc.ru
Это — лёгкая версия форума. Чтобы попасть на полную, щелкните здесь.
Invision Power Board © 2001-2024 Invision Power Services, Inc.