Микроокружение опухоли, образованное экстрацеллюлярным матриксом - ассоциированными с опухолью фибробластами и сетью сосудов - играет важнейшую роль в развитии рака. Луга и соавт. (Luga et al.) исследовали процессы канцерогенеза, связанные с фибробластами экстрацеллюлярного матрикса опухоли.Было известно, что ассоциированные с опухолью фибробласты продуцируют ряд факторов, способствующих неопластической трансформации и делению раковых клеток. Но механизмы передачи паракринных сигналов, стимулирующих эти процессы от фибробластов к раковым клеткам, оставались малоизученными. Авторы обратили внимание на экзосомы (ЭС) - окруженные мембраной пузырьки, секретируемые фибробластами и многими другими клетками млекопитающих. Культуральная среда мышиных фибробластов - клеток L, содержащая ЭС, сильно повышала протрузивную активность и подвижность клеток аденокарциномы грудной железы человека MDA-MB-231 и ряда других человеческих и мышиных клеток как в обычных, так и в 3D культурах. Инъекция в жировую ткань мышей MDA-MB-231 совместно с клетками L резко повышала количество и размеры опухолей и легочных метастазов по сравнению с MDA-MB-231 или L клетками поотдельности. Аналогичный эффект наблюдался также с ЭС ассоциированных с опухолью фибробластов аденокарциномы грудной железы человека.
Путем подавления экспрессии генов с помощью siРНК авторы показали, что протрузивная активность и подвижность, стимулируемая ЭС, обеспечивается белками Wnt-сигнального пути полярности клеток (planar cell polarity). Активные ЭС содержат необходимый для изученного эффекта белок Cd81, и подавление его синтеза в клетках L с помощью siРНК лишало ЭС активности. Экзосомный Cd81 связывался в клетке-реципиенте с клеточным Wnt11 и активировал Wnt-сигнальный путь полярности клеток. В связи с другими недавно опубликованными данными представляется вероятным, что взаимодействие ЭС с Wnt является элементом важного природного механизма развития организма и поддержания гомеостаза, и этот механизм кооптирован раковой опухолью для собственных целей.Важнейшим достижением данной работы является то, что впервые описан принципиально новый механизм межклеточного взаимодействия, посредством которого экзосомы фибробластов, ассоциированных с опухолью, мобилизуют аутокринный сигнальный путь в клетках рака грудной железы, обеспечивающий их агрессивное поведение — прорастание в окружающие ткани и метастазирование.
авторский текст
Источник:
Luga V, Zhang L, Viloria-Petit AM, Ogunjimi AA, Inanlou MR, Chiu E, Buchanan M,
Hosein AN, Basik M, Wrana JL. // Cell. 2012;151:1542-1556.
Подписи к рисункам:
Рис. 1. Экзосома. Электронная микрофотография.
Рис. 2. Экзосомы отпочковываются от клетки. Электронная микрофотография.