С целью получить подробную характеристику молекулярных нарушений при раке мочевого пузыря проведен детальный анализ аномалий в 131 опухоли по сравнению с нормальными тканями. Выявлен ряд генов, мутации в которых ранее не связывали с данной формой рака или с раками вообще. Характерной особенностью оказались частые мутации в регуляторных генах хроматина. Определены гены и пути, которые могут стать потенциальными мишенями для противораковой терапии.Уротелиальная карцинома мочевого пузыря (УТК) – распространенное онкологическое заболевание, причина смерти примерно 150.000 человек в год по всему миру. До сих пор нет специфических для этого заболевания лекарственных средств, направленных против определенных молекулярных мишеней. Члены The Cancer Genome Atlas Research Network получили и обобщили данные по молекулярным аномалиям в 131 случае УТК по сравнению с нормальной тканью мочевого пузыря или с ДНК из крови. Образцы опухолей для экспериментов подвергались строгому отбору.
В ДНК опухолей наблюдалось много аномалий – несколько меньше, чем при раке легких и меланоме, но больше чем при других исследованных раках. В среднем, в каждом случае обнаруживались 302 мутации в экзонах, 204 аномалии структуры хромосом, 22 перестройки хромосом. В 49% образцов наблюдались мутации ТР53, в 76% случаев его функция была инактивирована. Часто наблюдались инактивирующие мутации RB1 с существенно сниженным уровнем мРНК и как правило совместно с делециями CDKN2A. Часто встречались мутации PIK3CA (20%), сгруппированные в спиральном домене вблизи Е545.
Были идентифицированы 32 гена, мутации в которых ранее статистически достоверно не ассоциировались с УТК. Среди них наиболее частыми оказались мутации в MLL2 (27%), CDKN1A (14%), ERCC2 (12%), STAG2 (11%). Достоверных ассоциаций с иными формами рака мутаций в трех последних геноах и в шести других ранее не обнаруживалось.
Наблюдалось 2.529 структурных аберраций хромосом, из которых 1.153 представляли собой слияние генов. Среди аберраций было несколько повторяющихся транслокаций, которые могут быть связаны с патологией. С частотой 4-6% встречались вирусные геномы и транскрипты цитомегаловируса, вирусов полиомы ВК и папилломы 16. Цитомегаловирус обнаруживался в форме эписомы, а другие могли интегрироваться в гены и влиять на их экспрессию. В некоторых случаях вирусная инфекция может играть роль в патогенезе УТК. Секвенирование РНК включая микроРНК, анализ экспрессии белков позволили описать 4 подтипа экспрессии.
Проведенный анализ позволил идентифицировать потенциальные мишени для противораковой терапии 69% опухолей, включая 42% с возможными мишенями на пути фосфатидил-инозитол-3-ОН-киназа/AKT/mTOR и 45% опухолей с возможными мишенями на пути RTK/MAPK. Особо примечательным результатом исследования является тот факт, что регуляторные гены хроматина при УТК мутируют значительно чаще, чем при любом другом раке изученном к настоящему времени. Это может предоставить дополнительные возможности для разработки средств противораковой терапии.
авторский текст
Источник: Cancer Genome Atlas Research Network. . // Nature. 2014; V. 507: P. 315-322.
Подпись к рисунку: Пути, которые могут нарушаться при раке мочевого пузыря. Представлены соматические мутации и изменение числа копий (CNA) в компонентах путей. Красным показаны активирующие нарушения, синим – инактивирующие. Проценты означают частоту активации или инактивации по крайней мере одного аллеля.
