Новый смертельный штамм вируса птичьего гриппа H7N9 начал распространяться в восточных провинциях Китая с конца марта 2013 года. За это время им заразился 131 человек, 36 скончалось. К началу мая эпидемия пошла на спад - последний по времени лабораторно подтвержденный случай инфицирования зафиксирован 7 мая, но эксперты опасаются, что это затишье временно.

Выявлены три млекопитающих, восприимчивых к вирусу H7N9: свиньи, хорьки и люди. Исследователи из Китая, Канады и США привили шесть хорьков и четыре свиньи вирусом H7N9, взятым от людей, умерших от гриппа в Шанхае. Все животные инфицировались. Исследования установили, что вирус легко передается между хорьками, как прямым контактом, так и воздушным. Для выяснения механизма передачи ученые выделили шесть инфицированных хорьков в пары и поместили каждую пару в клетку с одним не инфицированным хорьком. Все здоровые хорьки заразились. Три других здоровых хорька были помещены в клетку, отстоящую на 10 см от клетки с инфицированными хорьками. Один из этих хорьков инфицировался, а другие показали антитела к H7N9 – знак контакта с вирусом. Среди свиней не было установлено способности вируса передаваться к здоровым особям или к здоровым хорькам. Что касается людей, согласно авторам, H7N9 может стать способным переходить от человека к человеку, если произойдет еще мутация, хотя до сих пор не показано никаких сигналов к этому. Вирус, циркулирующий среди людей может легко заражать хорьков и наоборот. Вирусолог Malik Peiris из University of Hong Kong автор последних исследований сказал, что данный вирус ближе к приобретению способности к передаче человек – человек, чем другие кандидаты на пандемию в настоящее время.

источник: http://www.nature.com/news/new-avian-flu-r...l-model-1.13062

Cогласно исследованию опубликованному 15 мая в PLOS ONE - москиты, заражённые малярийным плазмодием, более восприимчивы к запаху тела человека, чем неинфицированные.

“Мы думаем [паразит] обеспечивает им обостренное обоняние,” - поясняет соавтор исследования Джеймс Логан из London School of Hygiene and Tropical Medicine. “Мы считаем, что где-то в их системе обоняния есть особенность, позволяющая им быстрее находить нас”, что в свою очередь увеличивает вероятность проникновения паразита в кровоток и как следствие ведёт к распространению заболевания.

Исследователи сделали свое открытие, подвергая москитов Anopheles gambiae воздействию запаха с нейлоновых чулок, которые люди носили до этого в течение примерно 20 часов. Учёные обнаружили, что москиты, зараженные паразитом Plasmodium falciparum, приблизительно в 3 раза чаще садятся на чулки и пытаются питаться, чем незаражённые.

В настоящий момент исследователи не знают наверняка, какие одоранты привлекают зараженных москитов. Но они планируют узнать, прикрепляя крошечные электроды к антеннам, используемым насекомыми для определения запаха. Идентификация определенных аттрактантов сможет помочь исследователям создавать более эффективные ловушки для поимки заражённых москитов.

Источник: http://www.the-scientist.com/?articles.vie...to-Human-Smell/

---

Поблагодарили (4): Vadim Sharov, Chrus, nedoluzhko, Newsline

Белок р53, продуцируемый в стареющих мезенхимальных звездчатых клетках печени, может «дистанционно» подавлять развитие эпителиальных опухолей. Синтезирующие его клетки способствуют формированию противоопухолевого микроокружения в результате секреции факторов, модулирующих, в частности функцию макрофагов.

Повреждения печени провоцируют фиброз, что ведет к нарушению функций печени и формированию микроокружения для образования опухолей. Хорошо известный супрессор опухолей р53 способен подавлять злокачественную трансформацию, программирует блок деления клеток и апоптоз. Этот белок вызывает также физиологическое старение клеток - программу, включающую прекращение деления клеток и секрецию факторов, модифицирующих микроокружение. В стареющих клетках подавляется продукция белков экстраклеточного матрикса, активируются ферменты, разрушающие экстраклеточный матрикс, клетки секретируют ряд иммуномодуляторов и цитокинов. Сведения о роли этой программы в онкогенезе противоречивы: по данным разных авторов она представлялась как про-, так и антитуморогенная.

Lujambio et al. провели на модели мышей исследование роли р53 в развитии предраковых состояний печени и раковых опухолей. Трансгенных мышей, несущих ген рекомбиназы Cre под контролем промотора гена GFAP, работающего в печени только в звездчатых клетках, скрестили с мышами, несущими две последовательности узнавания Cre в гене р53. Поэтому у полученного потомства инактивация гена р53 вследствие делеции происходила только в звездчатых клетках печени. В отсутствие р53 под действием четыреххлористого углерода у них гораздо быстрее развивался фиброз, а затем и цирроз. При комбинированном воздействии четыреххлористого углерода и диэтилнитрозамина намного быстрее развивались эпителиальные опухоли, аналогичные агрессивной гепатоцеллюлярной карциноме человека.

Таким образом, р53, синтезирующийся в мезенхимальных звездчатых клетках печени, «дистанционно» подавляет развитие эпителиальных опухолей. С целью расшифровки механизма подавления из печени мышей, несущих ген анти-р53 shРНК под контролем тетрациклин-регулируемого промотора, были выделены звездчатые клетки. В культурах звездчатых клеток в присутствии доксициклина (в условиях подавления синтеза анти-р53 shРНК, активации р53) активировались наборы генов старения — блокирования клеточного цикла, ангиогенеза, и подавлялись гены, связанные с делением клеток, формированием экстраклеточного матрикса. Стареющие клетки секретировали Il6, Icam1, Ifn-gamma, а пролиферирующие - Il3, Il4, Il5. Особенно существенным представляется различия в секреции Il6, Ifn-gamma и Il4, с которыми связаны дифференцировка и активация макрофагов. Стареющие звездчатые клетки секретируют факторы, переводящие макрофаги в противоопухолевое состояние М1. Дополнительно к этому р53 может способствовать формированию неблагоприятного для опухоли микроокружения, например активируя Т-лимфоциты, подавляя ангиогенез. В то же время дефектные по р53 пролиферирующие звездчатые клетки секретируют факторы, переводящие макрофаги в состояние М2, и стимулируют пролиферацию предраковых клеток. Таким образом, p53 может действовать «дистанционно», опосредованно подавляя опухолегенез, способствуя формированию противоопухолевого микроокружения, в частности, посредством секреции продуцирующими р53 клетками факторов, модулирующих функцию макрофагов.

авторский текст

Источник:
Lujambio A, Akkari L, Simon J, Grace D, Tschaharganeh DF, Bolden JE, Zhao Z, Thapar V, Joyce JA, Krizhanovsky V, Lowe SW. Non-Cell-Autonomous Tumor Suppression by p53 //Cell. 2013; V. 153: P. 449-460.

реклама

Изучение микробиома кожи человека: наиболее разнообразные и изменчивые грибные сообщества обитают на стопах человека.

Исследования микробиома кожи, проводившиеся совместно Национальным институтом генома человека и Национальным институтом рака в США, продемонстрировали высокую степень разнообразия грибных сообществ, обитающих на коже стоп человека. Полученные данные основаны на секвенировании с использованием платформы Roche 454 двух основных ДНК маркеров, позволяющих дифференцировать грибных представителей микробных сообществ человека: гена, кодирующего 18S рибосомальную РНК и последовательности внутреннего транскрибируемого спейсера 1 (ITS1). Бактериальные сообщества кожи анализировали на основании секвенирования гена 16S рРНК. Микробные сообщества исследовали в мазках кожи разных участков тела, полученных от 10 добровольцев.

Анализ последовательностей продемонстрировал, что грибы, относящиеся к одному роду, преобладают на всех тестировавшихся участках кожи, однако на коже ног обитают более сложные грибные сообщества. На 11 участках кожи тела, рук, лица, ушей доминировали представители только одного рода, Malassezia. Были выявлены представители групп Ascomycetes и Basidiomycetes, в некоторых случаях на коже здоровых людей выявляли представителей грибных родов, обычно ассоциированных с патологией у иммунокомпрометированных лиц (Candida). Грибные сообщества кожи стоп оказались особенно богатыми, и включали в среднем 80 родов у каждого обследованного человека.

Было установлено, что на видовом уровне разнообразие грибного сообщества определяется в большей степени не персональной принадлежностью, а участком тела. Полученные результаты четко показали, что поверхность кожи человека является сложной экосистемой и представляет разные условия среды для обитающих на коже микроорганизмов. Авторы делают вывод о том, что разные факторы, в зависимости от физиологических параметров кожи, определяют состав бактериальных и грибных сообществ кожи.

Проводившиеся ранее исследования заболеваний кожи грибной этиологии были преимущественно основаны на культуральных методах. Более полная картина грибной и бактериальной экосистем, полученная с помощью генетического анализа микробиома кожи, поможет понять этиологию заболеваний кожи и состояний, связанных с терапией рака. Ожидается, что полученные результаты будут способствовать лучшему пониманию того, какие грибы и при каких условиях могут быть патогенными или полезными для здоровья человека

Рисунок: Средний показатель таксономического разнообразия (число выявленных родов) грибных и бактериальных сообществ 14 участков тела человека. Планки погрешностей соответствуют среднему абсолютному отклонению.

Ссылка: http://www.genomeweb.com/sequencing/nih-te...skin-microbiome

Оригинальная статья: Findley K, Oh J, Yang J, Conlan S et al. Topographic diversity of fungal and bacterial communities in human skin. Nature. 2013 May 22. doi: 10.1038/nature12171.

---

Поблагодарили (1): Daemonarchestratygos

Использование нового оборудования открывает дополнительные возможности для исследований. Так выход на коммерческий рынок секвенатора нового поколения PacBio (Pacific Biosciences) 2 года назад, а так же выпущенное к нему 7 месяцев назад усовершенствованное ПО, позволили немецким учёным по-новому секвенировать геном штамма E. Coli, унёсшего в 2011 году жизни более 50 человек. Особенностью данного прибора является способность определять профиль метилирования ДНК у прокариот. Поскольку сайты присоединения метильной группы к молекуле ДНК у эукариот и прокариот могут не совпадать, то техника использовавшаяся ранее для секвенирования эукариот не годилась для работ с прокариотами. Однако теперь учёные смогли по-новому взглянуть на особенности опасного патогена. Команда Эрика Шадта из Icahn Institute for Genomics and Multiscale Biology наряду с другими группами ранее уже определила, что опасность вышеупомянутого штамма связана с токсином бактериофага Shiga, который, по мнению учёных, был приобретён бактерией благодаря упомянутому фагу. Но тогда учёные не обратили внимания на профиль метилирования клеток. В новом же исследовании было выяснено, что помимо фагового токсина, бактерии так же приобрели фаговую метилазу, которая значительно изменила профиль метилирования ДНК бактерий. Учёные в данный момент работают на трактовкой новой информации, но Эрик Шадт уже заявляет, что модификации внесли ряд изменений в активацию и ингибирование многих каскадов клеточных реакций, включая паттерны ответственные за рост и размножение, что не могло не сказаться на вирулентности патогена. До этого было известно только, что микроорганизмы могут использовать метилирование для защиты своей ДНК от своих же рестриктаз, выделяемых для разрушения чужеродной ДНК.

Стоит отметить, что в данный момент ведётся работа, в которой задействовано более 10 коллективов, направленная на создание базы метиломов микроорганизмов. Были проанализированы уже более 150 видов бактерий, включая патогенные. Тем не менее, исследования в этой области находятся ещё в очень ранней стадии, но получают распространение, примером чего служит проект «100K Foodborne Pathogens» разрабатываемый совместно Калифорнийским университетом, FDA и Agilent Technologies.

Источник: http://www.the-scientist.com/?articles.vie...ial-Methylomes/

---

Поблагодарили (7): danilaman, Aglaiaa, Chrus, xenopus, vladimirchi, criplenie, 3m4v5b

Повышение жесткости стенок артерий является признаком атеросклероза, во многих случаях смертельно заболевания, при котором бляшки, разрастание соединительной ткани и другие видоизменения стенки сосуда приводят к снижению пропускной способности сосуда, и даже его закупорке. Исследователи Sanford-Burnham Medical Research Institute описали молекулярные и клеточные пути, приводящие к атекросклеротическому повреждению артерии, особо отметив разрушительную роль белка, называемого Dickkopf-1 (Dkk1).

Результаты исследования опубликованы в журнале Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Полученные данные говорят, что селективное ингибирование передачи сигнала Dkk1 в эндотелиальных клетках может помочь в борьбе с этим заболеванием.

Нормально функционирующий белок Dkk1 играет важную роль в процессе заживления ран. Но воспалительная реакция внутри стенки артерии, вызванная началом гипергликемии или других нарушений метаболизма, ассоциированных с заболеваниями вроде диабета, могут вызывать разрушительное действие Dkk1.

Dkk1 вызывает превращение клеток, выстилающих внутреннюю поверхность стенки артерии, называемых эндотелиальными в мезенхимальные клетки, которые могут образовывать соединительную ткань . Этот процесс известен как эндотелиально-мезенхимальный клеточный переход. Это приводит к опасному повышению жесткости сосудов, увеличивает систолическое артериальное давление и в конечном счете ухудшает дистальный кровоток.

«Я думаю, перспективна стратегия поиска путей снижения или подавления функции Dkk1, но мы должны делать это способом, специфичным относительно времени и типа клеток» - говорит Dwight A. Towler, M.D., Ph.D., управляющий Sanford-Burnham's Cardiovascular Pathobiology Program и руководитель исследования. «В таких заболеваний, как хроническая почечная недостаточность или диабет, где нерегулируемый сигналинг Dkk1 может причинять вред, возможно следует ограничивать соответствующим образом активность Dkk1 продолжительное время» добавляет Towler.

Медикаментозное лечение должно фокусироваться на тех участках, где ингибирование Dkk1 необходимо – артериях, в случае атеросклероза – поскольку в норме Dkk1 регулирует такие процессы как обновление хрящей и суставов. Для достижения поставленной цели, Towler надеется разработать препарат, состоящий из ингибитора Dkk1 и пептида, доставляющего препарат в соответствующую ткань. Dkk1 относится к семейству молекул, которые возникли в ходе развития позвоночных и участвует в формировании сердца у эмбрионов. Исследователи первоначально полагали, что белок только играет роль ингибитора пути, известного как сигнальный путь Wnt, который управляет дифференциацией клеток.

Рисунок: Рабочая модель передачи сигнала при атеросклерозе.
Источник
Статья: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013 May 16. Dkk1 and Msx2-Wnt7b Signaling Reciprocally Regulate the Endothelial-Mesenchymal Transition in Aortic Endothelial Cells. Cheng SL, Shao JS, Behrmann A, Krchma K, Towler DA.

---

Поблагодарили (4): Vadim Sharov, Scientist Alina, danilaman, DocSnip

Инфаркт миокарда и прочие сердечно-сосудистые патологии являются одной из основных причин смерти в пожилом возрасте. Возрастная миокардиальная гипертрофиия (увеличение сердечной массы), возникающая в результате различных негативных факторов, предрасполагает к сердечной недостаточности, аритмии и внезапной смерти. Однако физиологические, гормональные и молекулярные механизмы гипертрофии остаются на сегодняшний день малоизученными.

В последнем номере Cell Loffredo F.S. с соавторами опубликовали данные, объясняющие механизм этого явления. На мышиной модели авторы показали, что т.н. гетерохронический парабиоз – обмен циркулирующей крови индивидов разного возраста – приводит к уменьшению гипертрофии у старых мышей, и изменяет экспрессию определенных генов (в частности, уменьшает экспрессию натрийуретического пептида и увеличивает экспрессию АТФазы SERCA-2). Показано, что такой "омолаживающий" эффект не вызван изменением кровяного давления и не является эффектом парабиоза как такового, а обусловлен воздействием некоего фактора, присутствуещего в циркулирующей крови молодых мышей. С помощью протеомного анализа с использованием аптамеров авторам удалось идентифицировать этот фактор. Им оказался белок GDF11, один из представителей суперсемейства TGF-β, родственный миостатину, хорошо известному регулятору мышечной массы. Основным (но не единственным) источником циркулирующего GDF11 является селезенка; у старых мышей уровень его экспрессии значительно ниже, чем у молодых. Инъекция GDF11 старым мышам вызывала такой же эффект, как и гетерохронический парабиоз – снижение мышечной массы, уменьшение размеров кардиомиоцитов и соответствующие изменения экспрессии генов. Кроме непосредственного воздействия на миоциты, GDF11 может влиять на другие ткани и органы: в частности, предполагается воздействие на жировую ткань, скелетную мускулатуру и глюкозо/инсулиновый гомеостаз.

Несмотря на то, что инъекция GDF11 предотвращает не все формы сердечной гипертрофии, тем не менее, это открытие открывает потенциально новые возможности для таргетной терапии возрастных патологий сердца.


Источники:

Сама статья в Cell: Cell. 2013 May 9;153(4):828-39. Growth Differentiation Factor 11 Is a Circulating Factor that Reverses Age-Related Cardiac Hypertrophy. Loffredo FS, Steinhauser ML, Jay SM, Gannon J, Pancoast JR, Yalamanchi P, Sinha M, Dall'osso C, Khong D, Shadrach JL, Miller CM, Singer BS, Stewart A, Psychogios N, Gerszten RE, Hartigan AJ, Kim MJ, Serwold T, Wagers AJ, Lee RT.

Ссылка на превью в Cell: http://www.cell.com/abstract/S0092-8674%2813%2900514-X

Картинка – из превью к рассматриваемой статье.

---

Поблагодарили (12): OlgaGen, Shanty, danilaman, Esya, DronT, Gubanov Sergey, WoLKO, Vadim Sharov, Agouti, Kase, orun, DocSnip

реклама

454 секвенирование 16S в метагеномном исследовании раскрыло ассоциацию между употреблением красного мяса и заболеванием сердца.

Установлено, что бактерии, формирующие микробиом человека, значительно влияют на метаболизм пищи. Последние исследования, проведенные в Кливлендской клинике (Огайо, США), показали, что триметиламин N-оксид (ТМАО), связанный с развитием заболеваний сердца и атеросклероза в экспериментах на мышах, вырабатывается при расщеплении бактериями, обитающими в кишечнике, L-карнитина, содержащегося в большом количестве в красном мясе.

В ходе исследования 77 добровольцев, включая 26 веганов и вегетарианцев, употребляли в пищу большие филейные стейки. Было выявлено увеличение уровней ТМАО через несколько часов после поедания мяса только у лиц, употреблявших мясо регулярно, у веганов и вегетарианцев подъем уровней ТМАО отсутствовал. После того, как участники эксперимента получали антибиотики, уничтожавшие кишечную микрофлору, после поедания мяса уровни ТМАО не повышались. Таким образом, конверсия L-карнитина в ТМАО происходила только в присутствии бактерий.

С помощью технологии 454 был проведен анализ микробиома участников исследования, основанный на метагеномном анализе 16S рРНК, выделенной из образцов стула. Оказалось, что микробиом веганов и вегетарианцев значительно отличался от микробиома лиц, регулярно употреблявших мясо, что коррелировало с уровнями ТМАО в плазме.

Эксперименты на мышах, сопровождавшиеся секвенированием 16S рРНК, показали, что скармливание L-карнитина повышало в два раза риск развития атеросклеротических бляшек только у мышей, имевших нормальную микрофлору. После удаления микрофлоры с помощью антибиотиков, добавление в корм L-карнитина не приводило к образованию атеросклеротических бляшек. Таким образом, анализ кишечной микробиоты способствует пониманию механизмов, лежащих в основе хорошо известной связи между высокими уровнями потребления красного мяса и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Источник:
Nat Med. 2013 May;19(5):576-85. doi: 10.1038/nm.3145. Epub 2013 Apr 7. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT, Britt EB, Fu X, Wu Y, Li L, Smith JD, Didonato JA, Chen J, Li H, Wu GD, Lewis JD, Warrier M, Brown JM, Krauss RM, Tang WH, Bushman FD, Lusis AJ, Hazen SL.

---

Поблагодарили (2): молекула, DocSnip

С диагнозом врожденного порока сердца (ВПС) рождается 0.8% детей. Поскольку во многих случаях заболевание проявляется спорадически, в развитии данного заболевания, возможно, играет роль de novo мутагенез. Zaidi et al., сравнив количество de novo мутаций у 362 тяжело больных ВПС и 264 контролей, пришли к выводу, что у больных ВПС количество de novo мутаций, затрагивающих структуру белков, экспрессирующихся в процессе развития сердца, значительно больше, чем в контрольной группе (с показателем отношения шансов 7.5)

Для сравнения количества de novo мутаций для каждого из случаев проводили параллельное секвенирование экзомов испытуемого и его родителей (трио). Особенно много (по отношению к контрольной группе) у больных ВПС несинонимичных замен было обнаружено в генах, вовлеченных в метилирование, деметилирование и распознавание метилирования лизина 4 гистона 3, а также отвечающих за убиквитинилирование H2BK120, которое необходимо доя метилирования H3K4. Особенность этих генов состоит в том, что каждая из мутаций в них ведет к нарушению экспрессии сразу нескольких генов, играющих важную роль в развитии организма.

Интересным представляется то, что по результатам аналогичного исследования, проведенного на больных аутизмом, гены, участвующие в распознавании метилирования H3K4 (СHD7, CHD8 и другие), также попали в список кандидатов. В работе перечисляются мутации, общие для обоих заболеваний (аутизма и ВПС), и никогда ранее не обнаруженные в норме. Авторы предполагают, что по подобному механизму могут развиваться и другие наследственные заболевания.

Источник
Nature. 2013 May 12. De novo mutations in histone-modifying genes in congenital heart disease. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, Ma L, Jiang J, Overton JD, Romano-Adesman A, Bjornson RD, Breitbart RE, Brown KK, Carriero NJ, Cheung YH, Deanfield J, Depalma S, Fakhro KA, Glessner J, Hakonarson H, Italia MJ, Kaltman JR, Kaski J, Kim R, Kline JK, Lee T, Leipzig J, Lopez A, Mane SM, Mitchell LE, Newburger JW, Parfenov M, Pe'er I, Porter G, Roberts AE, Sachidanandam R, Sanders SJ, Seiden HS, State MW, Subramanian S, Tikhonova IR, Wang W, Warburton D, White PS, Williams IA, Zhao H, Seidman JG, Brueckner M, Chung WK, Gelb BD, Goldmuntz E, Seidman CE, Lifton RP.

Подпись к рисунку
De novo мутации в метаболических путях H3K4 и H3K27. На рисунке перечислены гены, мутации в которых вляют на метилирование, деметилирование и узнавание гистоновых модификаций. Гены, несущие мутации типа сдвига рамки считывания и в сайтах сплайсинга, отмечены красным; гены, несущие несинонимичные замены, показаны синим. Обозначение SMAD (2) означает, что данная мутация была обнаружена сразу у двух пациентов. Гены, продукты которых работают в комплексе, обведены в прямоугольник.

---

Поблагодарили (4): молекула, danilaman, Vadim Sharov, NMR-guy

Группа исследователей Cold Spring Harbor Laboratory описала молекулярный механизм действия наиболее сильного из известных генов-супрессоров опухолевого роста - Chromodomain Helicase DNA binding protein 5 (Chd5). Понимание роли Chd5 должно в привести к созданию новых типов противоопухолевых препаратов.

С тех пор как Mills в 2007 году получила исчерпывающие доказательства того, что Chd5 – это супрессор роста опухолей, который работает как «главный переключатель» (master regulator) целого ряда генов-супрессоров опухолей, экспрессия Chd5 начала использоваться в качестве диагностического маркера при разнообразных онкопатологиях. У пациентов, болеющих нейробластомой или овариокарциномой, с высокой экспрессией Chd5 длительность жизни больше, чем у больных с низким уровнем упомянутого белка. В некоторых типах неоплазий CHD5 ген отсутствует вследствие делеции сегмента, который его содержит (сегмент расположен на коротком плече 1-й хромосомы - 1p36). Также описаны случаи эпигенетического сайленсинга и мис-сенс мутаций CHD5.

Удалось выявить, что Chd5 является модулятором транскрипции ингибиторов циклин-зависимых киназ р16 и р19, и запускает их экспрессию путем деконденсации хроматина. Chd5 распознает участок конденсированного хроматина путем связывания с N-концевым участком гистона Н3 через свой PHD-домен (plant homeodomains). Причем важно, чтобы хвост гистона не содержал никаких пост-трансляционных модификаций – то, что называется «голый гистон». Мис-сенс мутации в PHD-домене ухудшают анти-пролиферативную функцию белка, что показано на культуре клеток нейробластомы человека.

Также, были проведены исследования in vivo с использованием системы индуцибельной экспрессии гена CHD5 под контролем тетрациклинового оператора. Была создана панель трансгенных мышей, несущих как ген дикого типа, так и разные мутантные его формы с изменениями в PHD-домене. Это позволило сравнить динамику клеточного цикла при наличии и отсутствии экспрессии супрессора дикого типа, а также проследить как разные мутации в PHD-домене и опосредованное ими уменьшение сродства к гистону Н3 могут нарушать эту динамику. Методом иммунопреципитации хроматина с последующим секвенированием (ChIP-seq) была продемонстрирована ассоциация Chd5 с 5’-нетранслируемыми регионами целевых генов (прежде всего это гены р16 и р19, но также – Wnt-сигналлинга и меланогенеза). По данным иммунопреципитации, Chd5 может привлекать модификаторы гистонов, которые три-метилируют Н3 по остатку лизина в 4-й позиции (H3K4me3 – метка открытого состояния хроматина), в результате чего активируется экспрессия генов, подавляющих клеточный цикл.

Ссылка на материал (sciencedaily.com)
Оригинальная статья (высылается по требованию) Chd5 Requires PHD-Mediated Histone 3 Binding for Tumor Suppression. Cell Reports, 2013; DOI: 10.1016/j.celrep.2012.12.009

---

Поблагодарили (2): Statin, Vadim Sharov

Источник: http://www.the-scientist.com/?articles.vie...-Versus-Cancer/

На картинке Т лимфоцит, источник: http://www.umass.edu/researchnext/delivery...ance-immunology

---

Поблагодарили (1): sisi557

Представление о подразделении нервной системы позвоночных на соматическую (реагирующую на внешние раздражители) и висцеральную ("обслуживающую" гомеостаз организма) восходит еще к началу 19 века. Сами термины "соматическая" и "висцеральная" были предложены А.Ромером в 1972 г. Все, кто учился по его учебнику (Ромер А., Парсонс Т. "Анатомия позвоночных") хорошо помнят его учение о позвоночных как "двойственных" организмах.

В недавней статье Nomaksteinsky с соавторами выяснили, что такое разделение справедливо и для таких эволюционно далеких от позвоночных животных, как моллюски. Выбор именно этой группы животных для таких исследований был обусловлен двумя факторами: во-первых, моллюски принадлежат к кладе Lophotrochozoa, которая пока еще остается малоизученной с молекулярно-биологической точки зрения и сулят поэтому немало эволюционных открытий (о чем я уже писал ранее); во вторых, моллюски давно являются классическим объектом нейрофизиологии, и соматические и висцеральные нейроны у них хорошо каталогизированы.

Авторы изучили экспрессию соответствующих генов-маркеров у гастропод, знаменитой Aplysia и Lymnaea, и у головоногого Sepia. Соматические сенсорные и мотонейроны, и висцеральные мотонейроны моллюсков экспрессируют, соответственно, гены Mnx/Lhx3/4, Brn3 и Phox2 – так же, как они экспрессируются у позвоночных. Таким образом, получается, что у моллюсков "всё как у людей", несмотря на очевидную разницу в нейроархитектуре. Можно сделать вывод, что нервная система разделилась в ходе эволюции на соматическую и висцеральную еще до разделения билатерий на основные клады. Анализ соответствующих генов-маркеров у более древних организмов (таких как книдарии) смог бы пролить свет на этот вопрос. Но, к сожалению, это затруднительно, т.к. сложно надежно установить гомологию генов книдарий.

Источники:
Сама статья: http://www.biomedcentral.com/1741-7007/11/53/abstract, журнал в открытом доступе.

Ссылка на новость в BMC Biology: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3639815/

Картинка: красным обозначены соматические, синим – висцеральные нейроны моллюсков (A, B) и позвоночных (человека) (С). ceg – церебральные, peg –педальные, vig – висцеральные, plg -плевральные bug –буккальные ганглии моллюсков. Римские цифры – краниальные нервы человека, syg - симпатические ганглии.

---

Поблагодарили (7): DronT, Maxim, iergot, Dashas, Agouti, Shanty, NBSC

Рак поджелудочной железы трудно поддаётся лечению. Всего ~4% пациентов удается перешагнуть пятилетний рубеж. Каждый год регистрируется 40 000 новых случаев рака поджелудочной железы и смертность каждый год составляет приблизительно 40 000. Трудности в лечении создаются главным образом из-за высокой способности опухоли метастазировать и распространяться в другие части тела.

Учёными предложен новый подход к лечению. Микроорганизм Listeria monocytogenes – бактерия, способная проникать в эукариотические клетки, обычно не представляет опасности для здоровой иммунной системы. Из-за способности бактерии проникать в макрофаги некоторые учёные используют ослабленный микроорганизм, несущий ДНК опухоли, для того, чтобы научить иммунную систему распознавать раковые клетки. Над этой проблемой работала Клаудия Грэйвкэмп из California Pacific Medical Center Research Institute, в Сан-Франциско, когда в 2009 году обнаружила, что ослабленные микроорганизмы не просто «натаскивают» макрофаги на раковые клетки, они инфицируют раковые клетки напрямую, не затрагивая здоровые клетки. В надежде создать новый метод доставки терапевтических средств в опухолевые клетки Грэйвкэмп начала сотрудничество с Екатериной Дадачевой из Мед. Колледжа Альберта Эйнштейна, Нью-Йорк. С помощью моноклональных антител они прикрепили радиоактивный рений-188 к бактериям. Лечение радиоактивными бактериями мышей с метастазирующим раком поджелудочной железы сокращало количество метастатических клеток на 90% по сравнению с мышами, которые получали физиологический раствор. Терапия Listeria без рения снижала количество метастазов только на 50%. Действие лечения на саму опухоль был скромнее: комбинация Listeria и рения сокращала опухоль на 64%, а одна Listeria – приблизительно на 20% по сравнению с контрольной группой. Так же было отмечены небольшие повреждения здоровых тканей.

Авторы исследования поясняют: «Раковые клетки сами делают себя уязвимыми, подавляя иммунную систему, чтобы остаться незамеченными. Они открывают возможность для развития Listeria, которые в здоровой ткани были бы быстро элиминированы». Тем не менее, несмотря на 90% подавление метастатических клеток, оставшиеся 10% все ещё фатальны. Критики считают метод перспективным, но советуют максимально обезопасить его.

Источник: http://news.sciencemag.org/sciencenow/2013...or-.html?ref=hp

Kim SH, Castro F, Paterson Y, Gravekamp C. High efficacy of a Listeria-based vaccine against metastatic breast cancer reveals a dual mode of action. Cancer Res. 2009 Jul 15;69(14):5860-6. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4855. Epub 2009 Jul 7.

---

Поблагодарили (2): danilaman, mesentsev

У значительного числа пациентов с острым лимфобластным лейкозом химиотерапия не позволяет достигнуть полной ремиссии или наблюдается рецидив, не поддающийся дальнейшему лечению. Tzoneva et al. показали, что устойчивость к химиотерапии может быть связана с мутациями гена NT5C2, активирующими работу кодируемого им фермента.

Начальный этап интенсивного лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) химиотерапевтическими средствами обычно проходит успешно. Однако примерно у 20% больных детей и более у 50% взрослых полной ремиссии достигнуть не удается, или наблюдается рецидив и дальнейшая терапия неэффективна. Причины неудачи терапии в таких случаях были практически неизвестны.

В поисках генов, с которыми может быть связана неэффективность дальнейшей терапии, проводилось паралельное секвенирование экзомов из проб, взятых при постановке диагноза, при ремиссии и при рецидиве. Средняя «глубина» секвенирования составляла 50х. Обнаруживались мутации в генах, уже известных как связанные с ОЛЛ, а также в ряде других. Наиболее интересными представлялись мутации в гене 5'-нуклеотидазы II (NT5C2), кодирующем фермент, способный инактивировать аналоги нуклеозидов, применяющиеся для химиотерапии. Мутации NT5C2 наблюдались только при рецедиве у 20 из 103 (19%) пациентов с Т-клеточным ОЛЛ и у 1 из 35 (3%) пациентов с В-клеточным ОЛЛ. Всего найдено 7 различных мутаций. С ними достоверно ассоциировалось раннее развитие рецидива. Моделирование структуры мутантных белков NT5C2 позволило предположить, что мутации усиливают их активность по сравнению с белком дикого типа. Для прямой проверки этой гипотезы ген NT5C2 был клонирован в лентивирусном векторе, в него введены найденные мутации. Активность NT5C2 в клетках, трансфецированных различными мутантами, до ~50 раз превышала активность NT5C2 дикого типа. Эти клетки также проявляли повышенную устойчивость к 6-меркаптопурину и 6-тиогуанину. Однако чувствительность к неларабину и арабинозил-гуанину сохранялась. Полученные данные помогут рационально планировать лечение ОЛЛ и прогнозировать ее результаты.

авторский текст

Источники
Tzoneva G, Perez-Garcia A, Carpenter Z, Khiabanian H, Tosello V, Allegretta M, Paietta E, Racevskis J, Rowe JM, Tallman MS, Paganin M, Basso G, Hof J, Kirschner-Schwabe R, Palomero T, Rabadan R, Ferrando A. Activating mutations in the NT5C2 nucleotidase gene drive chemotherapy resistance in relapsed ALL. Nat Med. 2013; V. 19: P. 368-371.

Aster JC, Deangelo DJ. Resistance revealed in acute lymphoblastic leukemia. Nat Med. 2013; V. 19: P. 264-265.


Подпись к рисунку: Активирующие мутации гена NT5C2, обнаруженные у больных при рецидивах ОЛЛ. HAD – домен дегалогеназы галогенокислот. SB – домен связывания субстрата.

---

Поблагодарили (3): danilaman, NCP-bio, Mike Shelk

Использование комбинации антибиотиков может повысить эффективность антимикробной терапии, но такой подход может нести и угрозу.

Команда эволюционных биологов, в главе с Робертом Бирдмором из Университета Эксетера в Соединенном Королевстве, подвергла анализу синергично действующие антибиотики. Исследователи выбрали антибиотики, эффективно действующие при совместном использовании в первые 24 часа – доксициклин и эритомицин. Обычно они используются раздельно для лечения инфекций. Исследователи помещали различное количество каждого антибиотика — раздельно или совместно — в пробирки, где культивировались E. coli. Оценивая степень поглощения света, проходящего через пробирки, учёные исследовали способность микроорганизмов делиться в определённых условиях. В течение первого дня наблюдалось огромное снижение интенсивности роста, вплоть до 95% в случае, где применяли оба антибиотика. Но на следующий день бактерии, интенсивность деления которых, к примеру, понизились на 90% за половину дня, уже через полтора дня имели 500%. Ученые повторили эксперимент несколько раз, на разных видах бактерий, исключив возможность загрязнения. Но закономерность сохранялась – там, где было наибольшее снижение, затем наблюдался наивысший рост.

В поисках объяснения, исследователи секвенировали геномы устойчивых E. coli (всего 5000 генов). Результаты показали, что бактерии широко дублировали гены, которые обеспечивают четыре различных способа переносить действие препаратов. Включая «насосы» выкачивающие антибиотики и другие препараты назад из бактерии.

Учёные использовали генетическую информацию, чтобы создать математическую симуляцию поведения клеток и их генов, для воссоздания результатов на компьютерной модели. И это получилось - использование синергичных препаратов создало больше бактерий, «оборудованных» насосами, при этом отсеивались остальные бактерии, что снижало конкуренцию за ресурсы для одной конкретной группы. Автор исследования предостерегает врачей от использования комбинаций антибиотиков. Бирдмор считает, что возможно было бы лучше использовать разные антибиотики поочерёдно, чтобы не давать преимуществ в росте одной группе бактерий.

Источник:
http://news.sciencemag.org/sciencenow/2013...kfi.html?ref=hp

Pena-Miller R, Laehnemann D, Jansen G, Fuentes-Hernandez A, Rosenstiel P, Schulenburg H, Beardmore R. When the most potent combination of antibiotics selects for the greatest bacterial load: the smile-frown transition. PLoS Biol. 2013 Apr;11(4):e1001540. doi: 10.1371/journal.pbio.1001540. Epub 2013 Apr 23.

---

Поблагодарили (10): danilaman, BAG, Mike Shelk, NMR-guy, inview, Vadim Sharov, OlgaGen, Ponyatovskaya, N-euro, DocSnip

Сравнительное исследование клинической эффективности определения в кровотоке ракового антигена СА15-3, циркулирующих раковых клеток и циркулирующей опухолевой ДНК показало, что последняя является наиболее специфичным и чувствительным биологическим маркером для мониторинга хода лечения рака молочной железы.

Лечение метастатического рака молочной железы требует эффективных маркеров для мониторинга хода лечения. В клинической практике используются два маркера – определение в кровотоке ракового антигена СА15-3 и циркулирующих раковых клеток. Еще один возможный подход для мониторинга – детекция циркулирующей в кровотоке опухолевой ДНК был еще недостаточно исследован в плане специфичности и чувствительности.

У 30 пациенток с метастатическим раком молочной железы, подвергавшихся терапевтическому лечению, сравнили чувствительность мониторинга хода лечения с помощью детекции в кровотоке ракового антигена СА15-3, циркулирующих раковых клеток и циркулирующей опухолевой ДНК. Для характеристики ДНК пробы, полученные из опухолей, предварительно анализировали на предмет аномалий сиквенсом полного генома или многократным сиквенсом (deep sequencing) определенных областей (PIK3CA, TP53 и др.). Таким способом были определены подходы для индивидуального анализа циркулирующей опухолевой ДНК. Состояние опухолей в процессе лечения контролировали радиологическими методами (компьютерной томографией).

Циркулирующие опухолевые ДНК, в которых обнаруживалась найденные в опухолях аномалии, были идентифицированы у 29 из 30 пациенток (97%). В то же время циркулирующие раковые клетки наблюдались у 26 из 30 (87%), а антиген СА15-3 у 21 из 27 (78%) пациенток. Уровень циркулирующих опухолевых ДНК в крови, динамика его изменений гораздо лучше коррелировали с состоянием опухоли, чем СА15-3 и циркулирующие раковые клетки. В большинстве случаев определение циркулирующих опухолевых ДНК позволяло наблюдать эффект терапии раньше, чем два другие маркера. Таким образом, циркулирующие опухолевые ДНК представляют собой своеобразную «жидкую биопсию» для чувствительного и специфического анализа в процессе лечения рака.

авторский текст

Dawson SJ, Tsui DW, Murtaza M, Biggs H, Rueda OM, Chin SF, Dunning MJ, Gale D, Forshew T, Mahler-Araujo B, Rajan S, Humphray S, Becq J, Halsall D, Wallis M, Bentley D, Caldas C, Rosenfeld N. Analysis of circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2013; V. 368: P. 1199-1209.

---

Поблагодарили (5): danilaman, OlgaGen, NCP-bio, Anya2010, inview

Для создания лекарств с пониженным риском развития у бактерий резистенстости, исследователи обратили своё внимание на бактериофаги. Им удалось создать препарат, который копирует естественный вирусный фермент (названный «Lysins»), лизирующий бактериальные клеточные стенки. Вирусные lysins, видимо, устойчивы к бактериальной адаптации, что позволило им эффективно существовать уже довольно продолжительное время.

“Мы использовали природу против природы, в своих интересах”, - комментирует автор исследования Винсент Фишетти из Рокфеллеровского университета.

Устойчивость к антибиотикам – усиливающаяся проблем в больницах, где эффективные прежде препараты становятся бесполезны против определенных смертельных штаммов, таких как methicillin-устойчивый золотистый стафилококк (MRSA). Чтобы препятствовать тенденции бактерий адаптироваться к лекарственным средствам, исследователи из Рокфеллеровского университета выделили lysin, который используется бактериофагами для разрушения бактериальных клеточных оболочек, в тот момент, когда бактериофаги массово выходят из заражённой клетки. Lysin особенно устойчив к бактериальной адаптации, потому как он взаимодействует с бактериальными белками, необходимыми для поддержания целостности клеточной оболочки.

Исследователи проверили новое лекарственное средство на бациллах дикого типа - Bacillus anthracis, а так же на бактериях, которые были дополнительно модифицированы для увеличения уровня антибиотической устойчивости. Тем не менее, клетки не оказались устойчивыми. Кроме того, мыши, зараженные летальными дозами B. anthracis, выживали при терапии с эксперементальным лекарственным средством. В данный момент учёные надеются начать клинические испытания в течение 2 лет.

Источник: http://www.the-scientist.com/?articles.vie...ersus-Bacteria/

---

Поблагодарили (2): danilaman, DocSnip

На образцах упорядоченных фрагментов опухолей, взятых с помощью специальной методики отбора, проведено комплексное исследование гетерогенности опухолей глиобластомы на уровне генотипа, фенотипа, количеству предшествующих делений клеток. Удалось реконструировать филогению различных частей опухолей, идентифицировать в них ранние и более поздние нарушения на молекулярном уровне, которые могут влиять на чувствительность к терапевтическим агентам. Предлагаемый подход может быть полезен для определения стратегии и тактики лечения.

Глиобластома – наиболее частая и агрессивная опухоль мозга. Прогноз для нее негативный и эффективной терапии нет. Складывается мнение, что основной причиной, с которой связано развитие устойчивости к терапии, является внутриопухолевая гетерогенность. В то же время эволюция опухоли, развитие гетерогенности изучены недостаточно. Ранее авторы разработали специальную схему получения проб из хирургического материала (FGMS – fluorescence-guided multiple sampling), позволяющую упорядоченно отбирать материал из опухолей. На полученном по такой схеме материале проведен комплексный анализ опухолей 11 пациентов, показавший их значительную гетерогенность на уровне генотипа (количество копий генов), фенотипа клеток (экспрессия различных связанных с глиобластомой генов), по количеству предшествующих делений клеток («молекулярные часы»). В частности, в опухолях обнаруживались участки, характерные для различных подтипов глиобластомы (пронейрального, нейрального, классического или мезенхимального). Удалось также реконструировать филогению различных частей опухолей, идентифицировать потери гена CDKN2A/B и амплификацию EGFR, CDK6 и MET как ранние события, а нарушения в PDGFRA, PTEN, TP53 как поздние в ходе прогрессии опухоли. Установлена также клональная природа отдельных фрагментов опухолей и показано существование различных линий клеток в одной и той же опухоли. Полученные результаты позволили установить на уровне полного генома архитектуру внутриопухолевой вариабельности во всех трех измерениях и составить специфические для каждого пациента схемы эволюции опухоли. Различия в путях эволюции вероятно объясняют различия в эффективности лечения. Такие схемы могут быть полезны для определения стратегии и тактики лечения.

авторский текст

Источник: Sottoriva A, Spiteri I, Piccirillo SG, Touloumis A, Collins VP, Marioni JC, Curtis C, Watts C, Tavaré S. Intratumor heterogeneity in human glioblastoma reflects cancer evolutionary dynamics. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; V. 110: P. 4009-4014.


Подпись к рисунку: Реконструкция прогрессии глиобластомы во времени и пространстве.
А. места взятия проб.
В. филогения опухоли.
С. реконструкция филогенетических отношений и накопления нарушений в различных участках опухоли.

---

Поблагодарили (3): -Vald-, danilaman, NMR-guy

На сегодня известно, что экспрессия многих онкогенов ведет к активации теломеразы в клетках рака, что позволяет им развить одну из отличительных черт (hallmark) рака – репликативное бессмертие. Процесс реконструкции теломерных последовательностей в неопластических клетках давно рассматривается как возможная мишень для терапии злокачественных новообразований. Активно разрабатываются фармакологические ингибиторы теломеразы, а так же генно-терапевтические векторы способные провоцировать нестабильность теломер.

Ученые University of California, Santa Cruz решили подойти к данной проблеме с другой стороны: они обратили внимание не на теломеразу, а на сами теломерные повторы. Известно, что они имеют склонность к образованию так называемых G-квадруплексных фолдов – это специфические структуры ДНК, характерные для последовательностей, обогащённых гуаниновыми нуклеотидами. В G-квадруплексах четыре остатка гуанина формируют стабильную планарную структуру посредством последовательного образования водородных связей между собой и координационных связей с одновалентным катионом (как правило, натрием). В одном G4-фолде может быть две или три такие планарные структуры, расположенные одна под одной. Известно также, что G-квадруплексы являются нестабильными, поэтому в нативном виде не могут заблокировать активность теломеразы. Большинство известных до этого методов структурной биологии имели недостаточную разрешающую способность для измерения этой силы. Заслуга группы исследователей состоит в том, что они разработали новый метод точного измерения граничной силы, необходимой для изомеризации G4-фолдов. Суть подхода состоит в объединении методов резонансного переноса энергии по Фёрстеру для одной молекулы (single-molecule Förster resonance energy transfer - smFRET) и метода магнитных щипцов (принцип действия описан под рисунком), что позволяет ученым работать в пико-Ньютоновом (10^-12 Н) диапазоне измерений.

Кроме чисто фундаментального результата (точная энергия изомеризации G-квадруплекса), авторы также разработали очень чувствительный метод для дальнейшего исследования динамики G4-фолдов под действием различных агентов белковой и небелковой природы. Поиск соединений, способных увеличить механическую прочность упомянутых структур на теломерах, позволит в будущем выйти на новые стратегии противоопухолевой терапии.

Конечно, такая стратегия ещё очень далека от использования в клинике, так как несет в себе несколько потенциальных угроз. Во-первых, G-квадруплексы также найдены в структурах промоторов многих генов, следовательно, их стабилизация может привести к глобальным изменениям профиля экспрессии в клетке, что может привести к непрогнозируемым последствиям. Во-вторых, блокирование сохранения длинны теломер может негативно отразиться на нормальных тканих с высоким пролиферативным индексом (прежде всего эпителиях и системе кроветворения). В-третьих, на разных экспериментальных системах показано, что нестабильность теломер в неопластических клетках является одним из двигателей генетической нестабильности и прогрессии опухоли. Так что исследования в этом направлении продолжаются.



Принцип метода, разработанного учеными University of California, Santa Cruz. Создается специальная ДНК-конструкция, которая состоит из G-квадруплекса и боковых цепей ДНК каноничного строения: одна цепь присоединяется к адгезивной поверхности, которой в данном случае служит биотин-стрептавидиновая система, а к другой – ковалентно присоединяется магнитная частичка. Свободный конец ДНК-конструкции притягивается магнитом с известной силой. Для получения информации о конформационном переходе G-квадруплекса в режиме реального времени используется метод smFRET (флюорохромы, между которыми происходит перенос энергии показаны звездочками). Слева представлена схема строения G-фолда.

Ссылка на материал (sciencedaily.com)

Оригинальная статья (высылается по требованию) Mechanical unfolding of human telomere G-quadruplex DNA probed by integrated fluorescence and magnetic tweezers spectroscopy Nucleic Acids Research, 2013; DOI: 10.1093/nar/gks1341

P.S. Также почитайте сообщение xenopus за 1 февраля 2013 про исследования по выявлению G-квадруплексов по всему геному челокека: Четырёхцепочечная ДНК в клетках человека?

---

Поблагодарили (4): xenopus, Euglenalonga, Shanty, Vadim Sharov

Мутации, связанные с раком, чаще всего локализованы в областях генов, кодирующих аминокислотные последовательности белков или в местах сплайсинга. Обычно, они приводят к подавлению или ослаблению активности соответствующих белков. Авторы двух одновременно опубликованных работ показали, что и при семейной, и спорадической меланоме мутации часто наблюдаются в промоторной области гена TERT и активируют его экспрессию.

Horn et al. искали мутации в генах членов родословной, предрасположенной к меланоме. Было известно, что мутаций в генах CDKN2A и CDK4, для которых уже была известна связь с меланомой, у них не было. Анализ сцепления полиморфных ДНК-маркеров позволил локализовать искомый мутантный ген в определенной 2,2 Мб области хромосомы 5. Эту область у четырех больных и четырех здоровых индивидов родословной они анализировали сиквенсом нового поколения. У больных в промоторе гена TERT, кодирующего каталитическую субъединицу теломеразы (-57 п.о. от начала трансляции), была обнаружена мутация - трансверзия T>G. В результате образовалась новая последовательность узнавания для факторов регуляции транскрипции Ets (E-tweny-six). Возможность, что эта трансверзия является нейтральной вариацией в родословной, была исключена результатами секвенирования 140 образцов ДНК здоровой ткани пациентов со спорадической меланомой и 165 образцов ДНК здоровых индивидов. Эксперименты с репортерной люциферазной системой показали статистически достоверное усиление транскрипии с промотора, несущего мутацию.

Анализ гена TERT клеток спорадической меланомы не выявил этой мутации. Однако в 125 из 168 (74%) клеточных линий метастатической меланомы, в 45 из 53 (85%) образцов ткани метастаз и в 25 из 77 (33%) первичных опухолей обнаруживалась одна из четырех других мутаций промоторной области, также образующих новый сайт узнавания Ets.

Huang et al. обнаружили две из наиболее частых найденных в первой работе мутаций промотора гена TERT в 50 из 70 (71%) меланом. С помощью люциферазной репортерной системы они также показали, что образование дополнительных сайтов узнавания для факторов регуляции транскрипции Ets существенно активировало транскрипцию. Затем они проанализировали на наличие мутаций промотора гена TERT 150 линий клеток, происходящих из раков различных типов. Ets-формирующие мутации обнаружилились в 24 случаях (16%). Вероятно, что частота этих мутаций повышена при раках мочевого пузыря и печени, хотя это еще статистически недостоверно.

Роль теломеразы в процессах канцерогенеза уже убедительно доказана, однако механизмы нарушения ее активности были изучены недостаточно. Полученные результаты позволяют связать генез меланомы и, возможно, других раковых опухолей с активацией теломеразы. Часто встречающиеся мутации в промоторах генов, связанных с раком, формирование в них de novo сайтов узнавания для фактора регуляции транскрипции Ets ранее были неизвестны. Высокая частота встречаемости по крайней мере двух из найденных мутаций свидетельствует о том, что это ранние генетические события. В общем полученные данные позволяют считать, что мутации в регуляторных последовательностях генов, в дополнение к мутациям в кодирующих областях, могут быть важными драйверами канцерогенеза.
авторский текст


Источники:
Horn S, Figl A, Rachakonda PS, Fischer C, Sucker A, Gast A, Kadel S, Moll I, Nagore E, Hemminki K, Schadendorf D, Kumar R. TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma. Science. 2013; V. 339: P. 959-961.

Huang FW, Hodis E, Xu MJ, Kryukov GV, Chin L, Garraway LA. Highly recurrent TERT promoter mutations in human melanoma. Science. 2013; V. 339: P. 957-959.


Подпись к рисунку: Меланома

---

Поблагодарили (3): Mike Shelk, NCP-bio, danilaman